Сравнение действия карбетоцина и окситоцина в профилактике послеродовых кровотечений у женщин из группы высокого риска, после вагинальных родов

Послеродовые кровотечения (ПРК) лучше всего определяются и клинически диагностируются как чрезмерное кровотечение, вызывающее развитие симптомов у пациента и/или ведет к развитию признаков гиповолемии [1]. В наиболее распространенном определении ПРК оценивается как кровопотеря объемом более 500 мл после вагинальных родов.Неадекватность данного определения была продемонстрирована в исследованиях, в ходе которых кровопотерю оценивали при помощи разных объективных методов: средний объем кровопотери после вагинальных родов составлял приблизительно 400 ‒ 600 мл, и клинические врачи были склонны недооценивать объем кровопотери [2].
У женщин, родивших через естественные родовые пути, частота ПРК составила 3,9 % [3].
Факторы риска ПРК включают длительную родовую деятельность (более 12 часов), тяжелую анемию, преэклампсию, дородовое кровотечение, потерю крови в родах, ПРК или задержку рождения плаценты в анамнезе, индекс массы тела (ИМТ) выше 35, полигидрамнион, многочисленные беременности и сложное оперативное родовспоможение [4,5]
На основании результатов проведенных систематических обзоров было сделано заключение, что активное ведение третьего периода родов, особенно профилактическое применение утеротоников, может существенно снижать частоту ПРК по сравнению с выжидательным ведением родов [6–8].
Окситоцин является наиболее широко используемым утеротоником[9–11], однако период его полувыведения составляет всего 4–10 минут [12], поэтому для достижения постоянной деятельности матки окситоцин лучше вводить в виде медленной внутривенной инфузии[7,13].
Карбетоцин ‒ это синтетический аналог агониста окситоцина длительного действия, обладающий длительным периодом полувыведения, за счет чего пролонгируется его фармакологическое действие [14]. Теоретически, более длительное утеротоническое действие может дать карбетоцину преимущество перед окситоцином в отношении ведения третьего периода родов. Было отмечено, что профиль нежелательных явлений карбетоцина не отличается от такового окситоцина [15], но карбетоцин может демонстрировать преимущество в сравнении с синтометрином[10].
Целью данного исследования было сравнение эффективности и переносимости карбетоцина с таковыми окситоцина в профилактике ПРК после вагинальных родов у женщин с, по меньшей мере, одним фактором риска атонического ПРК.

Материалы и методы

Было проведено проспективное, двойное слепое рандомизированное исследование, со сбалансированной схемой рандомизации (1:1) и исследованием в параллельных группах. В исследовании приняли участие 200 беременных женщин, за которыми осуществлялся уход в больнице Касраль-Айни и родильном доме Бени-Суэйфв период с мая 2013 года по декабрь 2014 года. По этическим соображениям в исследование не включили контрольную группу.
Проведение данного исследования было одобрено местным комитетом по этике, и перед проведением исследования пациентки подписали информированное согласие относительно участия в исследовании и ожидаемых значений и исходов.Все участницы исследования находились на 37–40 неделе беременности и имели. По меньшей мере, два фактора риска развития атонического ПРК. Женщины были приняты в дородовое отделение больницы или поступали в родильный дом в раннем периоде родов, если это было возможно.Факторы риска включали ПРК в анамнезе, первые роды в возрасте старше 40 лет, ИМТ выше 35, многочисленные беременности, длительная родовая деятельность более 12 часов и масса плода более 4 кг на УЗИ.Участницы исследования с предлежанием плаценты, коагулопатией, преэклампсией, заболеваниями сердца, почек или печени, эпилепсией и установленной гиперчувствительностью к окситоцину или карбетоцину исключались из исследования.
У всех пациенток составляли полный анамнез, проводили общий осмотр, а также исследование брюшной полости и акушерское обследование. Также были проведены УЗИ, развернутый анализ крови, функциональные печеночные пробы и анализ на свертывание крови.
Участницы исследования были в равной пропорции рандомизированно распределены в группы при помощи автоматической веб-системы рандомизации, что обеспечивало адекватное сокрытие отнесения к двум группам лечения: группа 1 включала 100 женщин, которые однократно внутримышечно получили 100 мкг карбетоцина(Pabal®Ferring, Западный Дрейтон, Велткобритания), и группа 2 включала женщин, которые внутримышечно получили 5 МЕ окситоцина (Syntocinon®,«Новартис», Базель, Швейцария).Оба препарата вводили после рождения заднего плечика, в случае беременности двойней препарат вводили после рождения второго близнеца. За всеми участницами исследования вели наблюдение в течение 24 часов после родов.В журнал записывали тонус матки и величину кровопотери, через 2 минуты после введения препарата женщин проверяли на необходимость дальнейшего применения. Объем кровопотери измеряли путем взвешивания тампонов и использования графической оценки величины кровопотери. ПРК определяли как кровотечение объемом более 500 мл, и массивное ПРК определяли как кровотечение объемом более 1000 мл.Уровень гемоглобина крови измеряли через 24 часа после родов. Систолическое и диастолическое кровяное давление измеряли сразу после родов, через 30 и 60 минут после родов.В журнал вносили возможные осложнения, включавшие тошноту, рвоту, тахикардию, приливы жара, головокружение, головную боль, дрожь, металлический привкус во рту, диспноэ, трепетание предсердий и зуд. Полученные данные статистически описывали в виде средних значений ± стандартное отклонение (СО) или частоты (количество случаев) и процентных значений когда это было уместно. Межгрупповое сравнение числовых переменных выполнили с использованием критерий t Стьюдента для независимых выборок. Для сравнения категориальных данных выполнили тест с вычислением критерия хи-квадрат. ExacttestwasusedinsteadВ тех случаях, когда ожидаемая частота была ниже 5, вместо критерия хи-квадрата использовали точный критерий.P-значенияниже 0,05считались статистически значимыми.Все статистические расчеты выполняли при помощи программыSPSS («статистический пакет для социальных наук»; SPSSInc., Чикаго, штат Иллинойс) выпуск 15 для MicrosoftWindows (2006 год).

Результаты

200 пациенток классифицировали в две группы: группа 1 включала 100 пациенток, которые получили карбетоцин, и группа 2 включала 100 пациенток, которые получили окситоцин.
В сводной Таблице 1 приведены исходные характеристики по группам. Между группами не было существенных различий в отношении возраста,паритета, ИМТ, гестационного возраста и массы плода при рождении.
Между группами не наблюдалось существенных различий в отношении факторов риска атонического и травматического ПРК (Таблица 1).
Между группами не было существенных различий в отношении длительности 1-го, 2-го и 3-го периода родов (Таблица 1).
Величина кровопотери, частота ПРК, потребность в применении других утеротоников, разница между уровнем гемоглобина до родов и через 24 часа после родов были существенно ниже в группе применения карбетоцина. С другой стороны, между двумя группами не было существенных различий в отношении частоты массивного ПРК и потребности в переливании крови (Таблица 2).
У женщин в группе применения карбетоцина сразу после родов и через 30 и 60 минут после родов было статистически значимо более низкое систолическое и диастолическое кровяное давление (Таблица 3).
Что касается лекарственно-обусловленных нежелательных явлений, между группами не было существенной разницы в отношении частоты случаев тошноты, рвоты, приливов жара, головокружения, головной боли, дрожи, металлического привкуса во рту, диспноэ, трепетания предсердий и зуда.Частота тахикардии была существенно выше в группе применения карбетоцина (Таблица 4).

Обсуждение

Результаты проведенного нами исследования указывают на то, что карбетоцин обладает преимуществом перед окситоцином в отношении профилактики ПРК после вагинальных родов у женщин с, по меньшей мере, двумя факторами риска развития атонического ПРК. Данный факт может объясняться известным более длительным периодом полувыведения карбетоцина по сравнению с окситоцином, что вызывает более мощный ответ матки в плане частоты и амплитуды схваток [14]. Два основательных исследования, в ходе которых сравнивали активное ведение третьего периода родов и выжидательное ведение родов, ясно продемонстрировали преимущества активного ведения родов. Бристольское исследование [16], в которомактивное ведение родов было нормой, и Хинчингбрукское исследование [17], в котором нормой было выжидательное ведение родов, продемонстрировали существенное снижение частоты ПРК при активном ведении родов по сравнению с выжидательным ведением (5,9% и 17,9% и 6,8% и 16,5 % соответственно). В связи с такой большой разницей в частоте ПРК оба исследования были завершены до выполнения промежуточного анализа.
Reyesetal. провели проспективное, двойное слепое, рандомизированное, контролируемое исследование у 60 женщин с тяжелой преэклампсией, которые были рандомизированно распределены в группы применения окситоцина или карбетоцина в третьем периоде родов. Исследование продемонстрировало, что в плане профилактики ПРК карбетоцин обладает такой же эффективностью, как окситоцин.Профиль безопасности карбетоцина аналогичен таковому окситоцина, и применение карбетоцина не ассоциируется с развитие олигурии или гипертензии.Было сделано заключение, что карбетоцин является подходящей альтернативой окситоцину в профилактике ПРК у женщин с тяжелой преэклампсией [18].
Такая разница в результатах нашего исследования и исследования Reyesetal. может быть связана с различиями в популяции исследования.Reyesetal.включили в исследование женщин с тяжелой преэклампсией, а мы исключили из исследования женщин с преэклампсией.
В ходе проведенного нами исследования у женщин, которые получили карбетоцин, величина кровотечения после родов была существенно более низкой, чем у женщин, получивших окситоцин. (Рисунок 1). Также у женщин в группе применения карбетоцина наблюдалась более низкая потребность в использовании дополнительных утеротоников и более низкая разница между уровнем гемоглобина в крови до и после родов. Boucheretal. рандомизировали 160 женщин, перенесших вагинальные роды и имевшие, по меньшей мере, один фактор риска ПРК, в группы применения 100 мкг карбетоцина внутримышечно или 10 МЕ окситоцина внутривенно путем вливания в течение 2 часов.Потребность в применении массажа матки и других утеротоников была существенно более низкой в группе использования карбетоцина, Данные результаты согласуются с таковыми, полученными в ходе нашего исследования. Однако в ходе исследования Boucheretal. не наблюдалось существенной межгрупповой разницы в отношении величины кровотечения или разницы между уровнем гемоглобина в крови до и после родов.Данные различия между результатами исследования Boucheretal. [19] и результатами, полученными в ходе нашего исследования, могут объясняться различиями в пути введения и дозировке окситоцина.
Attilakosetal. провели рандомизированное исследование с участием 377 женщин, перенесших кесарево сечение. Пациентки получили 100 мкг карбетоцина внутривенно или 5 МЕ окситоцина внутривенно после рождения ребенка.В группе использования карбетоцина потребность в использовании дополнительных утеротоников была существенно ниже, что согласуется с нашими данными.С другой стороны, Attilakosetal. не обнаружили статистически значимой межгрупповой разницы в отношении объема кровопотери или разницы в уровне гемоглобина до и после родов. Это противоречит результатам нашего исследования, причиной чего могут быть различия в популяции исследования: в наше исследование были включены женщины с факторами риска атонического ПРК, перенесшие вагинальные роды, а Attilakosetal.включили в свое исследование женщин, перенесших кесарево сечение, с факторами риска ПРК или без них [15].

Leungetal. сравнили эффективность и безопасность внутримышечного введения карбетоцина и внутримышечного введения синтометрина в профилактике первичного ПРК в ходе проспективного, двойного слепого, рандомизированного, контролируемого исследования.Они обнаружили, что при внутримышечном введении карбетоцин так же эффективен в профилактике первичного ПРК после вагинальных родов, как и синтометрин. Карбетоцин не вызывал гипертензии и ассоциировался с низкой частотой нежелательных явлений.Таким образом, карбетоцин можно использовать в качестве хорошей альтернативы традиционным утеротоническим препаратам, применяемым для ведения третьего периода родов [20].
В нашем исследовании у женщин, в группе применения карбетоцина наблюдалось существенно более низкое кровяное давление (влияющее как на систолическое, так и на диастолическое давление) сразу после родов и через 30 и 60 минут после родов, чем в группе применения синтометрина. Эти результаты согласуются с таковыми исследования Samimietal., в котором 200 женщин, перенесших вагинальные роды, были рандомизированно распределены в группы применения карбетоцина или синтометрина. У женщин в группе применения синтометрина наблюдалось значительно более высокое систолическое кровяное давление, измеренное во временной точке 0 и через 30 и 60 минут после родов [21].
Moertletal. включили в исследование 56 женщин, перенесших элективное кесарево сечение после спинномозговой анестезии.В данном исследовании гемодинамические параметры измеряли в течение 500 секунд после медленного внутривенного болюсного введения 100 мкг карбетоцина или 5 МЕ окситоцина для профилактики ПРК.Между двумя препаратами наблюдалась незначительная разница в гемодинамических параметрах с максимальным эффектом примерно на 30–40 секунде:Частота сердечных сокращений увеличилась (17,98± 2,53 уд/мин для окситоцина и 14,20±2,45 уд/мин для карбетоцина). Систолическое давление снизилось (‒26,80±2,82 мм рт. ст для окситоцина и 22,98±2,75 мм рт. ст для карбетоцина). После достижения максимального эффекта у женщин, получивших карбетоцин, наблюдалось медленное бессимптомное восстановление исходных показателей (ЧСС и КД), тогда как у женщин, получивших окситоцин, DOI: 10.3109/14767058.2015.1011121 Карбетоцин в сравнении с окситоцином для предотвращения ПРК535 наблюдался небольшой рецидив брадикардии через 200 секунд(‒6,8±1,92 уд/мин). В обеих группах лечения у пациенток наблюдался схожий профиль нежелательных явлений без каких-либо признаков неожиданных нежелательных явлений.Было сделано заключение, что оба вида окситоцина оказывают сопоставимое гемодинамическое действие и являются утеротониками с приемлемым профилем безопасности для профилактического применения.Минимальные различия, отмеченные в периоде наблюдения до 70 секунды, согласуются с тем фактом, что карбетоцин обладает более длительным периодом полувыведения по сравнению с окситоцином [22].
Различия между результатами нашего исследования и исследования Moertletal. могут быть обусловлены различиями в размере выборки исследований.В нашем исследовании приняли участие 200 женщин, а в исследовании Moertletal. участвовали всего 56 женщин.Также различия могут быть связаны с использованием в исследовании Moertletal. спинномозговой анестезии. Также были различия в популяциях исследований: Moertletal. исследовал женщин, перенесших элективное кесарево сечение, а в наше исследование были включены женщины, перенесшие вагинальные роды и имевшие, по меньшей мере, два фактора риска атонического ПРК.
В нашем исследовании не наблюдалось значительной межгрупповой разницы в отношении лекарственно-обусловленных нежелательных явлений, за исключением тахикардии, которая у женщин, получивших карбетоцин, наблюдалась чаще, чем у женщин, получивших окситоцин.Данные результаты согласуются с таковыми исследований Moertletal. [22] и Attilakosetal. [15], в ходе которых между группами применения карбетоцина и окситоцина не наблюдалось значительной разницы в отношении нежелательных эффектов. Насколько нам известно, наше исследование является первым исследованием, в ходе которого сравнивали эффективность, безопасность и гемодинамическое действие карбетоцина с таковыми окситоцина после вагинальных родов у женщин с, по меньшей мере, двумя факторами риска развития атонического ПРК.
Нами было сделано заключение, что карбетоцин является лучшей альтернативой традиционному окситоцину в профилактике ПРК после вагинальных родов у женщин с,по меньшей мере, двумя факторами риска атонического ПРК, с минимальными гемодинамическими изменениями и схожими нежелательными явлениями и может применяться в рутинном порядке для профилактики послеродовых кровотечений. Которые являются основной причиной смертей среди рожениц.

Список литературы

2. 1. Prata N, Gerdts C. Measurement of postpartum blood loss. BMJ 2010;340:c555.
3. 2. Stafford I, Dildy GA, Clark SL, Belfort MA. Visually estimated and calculated blood loss in vaginal and cesarean delivery. Am J ObstetGynecol 2008;199:519. e1–7.
4. 3. Naef III RW, Chauhan SP, Chevalier SP, et al. Prediction of hemorrhage at cesarean delivery.Obstet Gynecol 1994;83:923–6.
5. 4. Jansen AJ, van Rhenen DJ, Steegers EA, et al. Postpartum hemorrhage and transfusion of blood and blood components. Obstet Gynecol Surv 2005;60:663–71.
6. 5. Combs CA, Murphy EL, Laros Jr RK. Factors associated with postpartum hemorrhage with vaginal birth. ObstetGynecol 1991; 77:69–76.
7. 6. Prendiville WJ, Elbourne D, McDonald S. Active versus expectant management in the third stage of labour (Cochrane review).The Cochrane library. Oxford, UK: Update Software; 2003.
8. 7. McDonald S, Abbott JM, Higgins SP. Prophylactic ergometrineoxytocinversus oxytocin for the third stage of labour. Cochrane Database Syst Rev 2004;(1):CD000201.
9. 8. Elbourne DR, Prendiville WJ,Carroli G. Prophylactic use of oxytocin in the third stage of labour (Cochrane Review). The Cochrane Library. Oxford, UK: Update Software; 2003.
10. 9. Bouwmeester FW, Boltc AC, van Geijn HP. Pharmacological and surgical therapy for primary postpartum haemorrhage. Curr Pharm Des 2005;11:759–73.
11. 10. Chong Y-S, Su L-L, Arulkumaran S. Current strategies for the prevention of postpartum haemorrhage in the third stage of labour. CurrOpinObstetGynecol 2004;16:143–50.
12. 11. Wedisinghe L, Macleod M, Murphy DJ. Use of oxytocin to prevent haemorrhage at caesarean section–a survey of practice in the United Kingdom.Eur J ObstetGynecolReprodBiol 2008;137:27–30.
13. 12. Chard T, Boyd N, Forsling M. The development of a radioimmunoassay for oxytocin: the extraction of oxytocin from plasma, and its measurement during parturition in human and goat blood. J Endocrinol 1970;48:223–34.
14. 13. Liabsuetrakul T, Choobun T, Peeyanajarassri K, Islam QM. Prophylactic use of ergot alkaloids in the third stage of labour. Cochrane Database Syst Rev 2007;18: CD005456.
15. 14. Hunter DJ, Schulz P, Wassenaar W. Effect of carbetocin, a longacting oxytocin analog on the postpartum uterus. ClinPharmacolTher 1992;52:60–7.
16. 15. Attilakos G, Psaroudakis D, Ash J, et al. Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum haemorrhage following caesarean section: the results of a double-blind randomised trial. BJOG 2010; 117:929–36.
17. 16. Prendiville W, Harding JE, Elbourne DR, Stirrat GM. The Bristol third stage trial: active versus physiological management of the third stage of labor. BMJ 1988;297:1295–300.
18. 17. Rogers J, Wood J, McCandlish R, et al. Active versus expectant management of third stage of labor: the Hinchingbrooke randomized controlled trial. Lancet 1998; 351:693–9.
19. 18. Reyes OA, Gonzalez GM. Carbetocin versus oxytocin for prevention of postpartum hemorrhage in patients with severe preeclampsia: a double-blind randomized controlled trial. J ObstetGynaecol Can 2011;33:1099–104.
20. 19. Boucher M, Nimrod CA, Tawagi GF, et al. Comparison of carbetocin and oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage following vaginal delivery: a double-blind randomized trial. J ObstetGynaecol Can 2004;26:481–8.
21. 20. Leung SW, Ng PS, Wong WY, Cheung TH. A randomised trial of carbetocin versus syntometrine in the management of the third stage of labour. BJOG 2006;113:1459–64. 536 A. M. Maged et al. J Matern Fetal Neonatal Med, 2016; 29(4): 532–536 Загружено [Нажать | «Ферринг»] в 05:16 25 января 2016 г.
22. 21. Samimi M, Harsini AI, Kalahroudi M. Carbetocin vs. syntometrine in prevention of postpartum hemorrhage: a double blind randomized control trial. Iran Red Crescent Med J 2013;15: 817–22.
23. 22. Moertl MG, Friedrich S, Kraschl J, et al. Haemodynamic effects of carbitocin and oxytocin given as IV bolus on women undergoing CS. BJOG 2011;118:1349–56.