Сравнение действия карбетоцина и окситоцина после кесарева сечения: схожая эффективность, но сниженное восприятие боли у женщин с высоким риском послеродового кровотечения

Послеродовое кровотечение (ПРК) определяют как потерю крови в объеме не менее 500 мл после вагинальных родов и 1000 мл после кесарева сечения и/или потребность в переливании крови в течение 24 часов родов [1,2]. Послеродовое кровотечение наступает в 5 % всех родов [2,3] и представляет собой наиболее важную причину материнской заболеваемости и смертности по всему миру [3–6]. Риск ПРК намного выше у женщин, перенесших кесарево сечение [7]. Атония матки занимает первое место среди причин кровотечения в родах и сопровождается повреждением половых путей и задержкой рождения плаценты, что требует ручного удаления плаценты [1,8]. Факторы риска ПРК включающие шесть и более родов в анамнезе, многоплодная беременность, многоводие, макросомия плода, миома матки, предлежание плаценты, длительные роды, хориоамнионит и ПРК в анамнезе,остаются относительно неизменными [1,2].
Несмотря на данные о том, что активное ведение третьего периода родов снижает частоту ПРК, выжидательное или физиологическое ведение родов до сих пор широко практикуются.Факторы, которые принимают в расчет в данной ситуации, включают желание того, чтобы роды прошли более естественно, убеждение, что активное ведение родов не требуется у женщин с низким риском, и что таким образом можно избежать нежелательных явлений, которые могут развиться на фоне применения соответствующих утеротоников [6,9–11]. Активное ведение родов, напротив, предполагает вмешательство клинициста в процесс родов посредством трех взаимосвязанных, но независимых процедур: (1) профилактическое введение утеротоника (окситоцина); (2) разрезание и пережатие пуповины вскоре после рождения ребенка и (3) контролируемая тракция за пуповину [2,4,6].
Современные стратегии предупреждения ПРК включают профилактическое использование утеротоников для усиления естественных сокращений матки после кесарева сечения и в третьем периоде родов при вагинальном родоразрешении [2,4,6]. Окситоцин является наиболее широко используемым утеротоником [6,7], однако в монотерапии его период полувыведения составляет 4–10 минут [12], поэтому окситоцин требуется водить в виде непрерывного внутривенного вливания для достижения устойчивой сократительной активности матки.
Недавно возникший интерес к данной теме сфокусировался на профилактическом использовании карбетоцина, агониста рецепторов окситоцина [12–16].
Карбетоцин ‒ это синтетический аналог окситоцина длительного действия с утеротонической активностью, в основе которой лежит связывание рецепторов окситоцина в миометральных клетках [17,18], и на сегодняшний день карбетоцин разрешен к применению в 23 странах для профилактики атонии матки и чрезмерного кровотечения после родов путем кесарева сечения при спинальной или эпидуральной анестезии [12]. Карбетоцин можно применять в виде однодозовой внутривенной или внутримышечной инъекции [19]. При внутривенном введении период полувыведения карбетоцина составляет около 40 минут, что примерно в 4–10 раз превышает период полувыведения, указанный для окситоцина [20]. Нежелательные явления, отмеченные, по меньшей мере, у 10 % женщин, после кесарева сечения получивших профилактическую инъекцию карбетоцин, включали головную боль, тремор, гипотензию, приливы жара, тошноту, боль в животе, зуд и чувство жара [12]. Нераспространенные или спорадические нежелательные явления включали тахикардию, потение, головокружение, боль в груди, рвоту и металлический привкус во рту [12].
Исследование случай‒контроль, включавшее беременных женщин с риском ПРК, провели для сравнения эффективности однократной внутривенной инъекции карбетоцина и внутривенного вливания окситоцина в отношении внутриоперационной потери крови, способности поддерживать адекватный тонус матки и снижать частоту и тяжесть
ПРК.Также сравнили безопасность, уровень нежелательных явлений и потребность в дополнительных медикаментах при обоих режимах лечения.

Методы

Данное проспективное контролируемое клиническое исследование провели с 01 июня 2009 года по 31 мая 2010 года. В отделении педиатрии Университета акушерства и репродуктивной медицины города Сиена, Сиена, Италия, мы последовательно предложили участие в исследовании группе беременных женщин (n= 110), перенесших кесарево сечение, с по меньшей мере одним фактором риска ПРК. Пациенток разделили на две группы (n= 55) с маскировкой исследуемого препарата.
В исследование включили только женщин, родивших в срок (после 37-й недели беременности), с по меньшей мере одним фактором риска ПРК (шесть и более родов в анамнезе, многоплодная беременность, кесарево сечение в анамнезе, многоводие, макросомия плода, миома матки, предлежание плаценты, длительные роды, хориоамнионит и ПРК в анамнезе) [8]. В частности, среди женщин, получивших карбетоцин, были женщины с (i) кесаревым сечением в анамнезе (n= 45); (ii) многоплодной беременностью (n= 7); (iii) хирургическим вмешательством по поводу миомы матки в анамнезе (n= 2) и (iv) многоводием (n= 1). Кроме того, в группе применения окситоцина были женщины с: (i) кесаревым сечением в анамнезе (n= 43); (ii) пногоплодной беременностью (n= 8); (iii) хирургическим вмешательством по поводу миомы матки в анамнезе (n= 2); (iv) многоводием (n= 1) и (v) макросомией плода (n= 1). Преэклампсия, эклампсия, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания почек или печени и эпилепсия считались противопоказаниями к применению карбетоцина. Пациенток из группы риска ПРК, перенесших вагинальные роды, исключали из исследования. Женщин, перенесших кесарево сечение под общей анестезией, также исключали из исследования, так как карбетоцин показан к применению только при местной анестезии. Кроме того, мы исключали женщин, которым было проведено экстренной кесарево сечение в связи с дистрессом плода или матери, когда из-за временных ограничений было невозможно и/или неуместно предлагать женщине участие в исследовании.
Все женщины перенесли элективное кесарево сечение под местной спинальной (в субарахноидальную полость) анестезией 0,5 % раствором бупивацина (10 мг) и фентанилом (25 мкг).
Каждой женщине примерно за 15 минут до конца операции кесарева сечения интраоперационно внутривенно ввели стартовую дозу анальгетика, в качестве которого использовали бупренорфин (0,3 мг, разведенные в 100 мл физиологического раствора) и парацетамол (1 г внутривенно). Послеоперационную анальгезию выполнили, используя внутривенный эластомерный инфузионный насос для введения в течение 30 минут 0,9 мг бупренорфина. В качестве неотложной анальгезии в течение 15 минут внутривенно вводили 1 г парацетамоло (максимально 1 г каждые 6 часов).
Мы сравнили действие однократной дозы карбетоцина (100 мкг внутривенно) и окситоцина (10 МЕ внутривенно с последующим внутривенным вливанием 20 МЕ в течение 24 часов). Исследуемый препарат (карбетоцин или окситоцин), разведенный 10 мл нормального физиологического раствора, вводил анестезиолог медленно (в течение 30 –60 секунды) внутривенно после рождения ребенка и до рождения плаценты. Было показано. Что медленное введение снижает потенциальное вредное воздействие окситоцина (и, предположительно, карбетоцина) на гемодинамику [20,21].
Оценивали следующие внутриоперационные и послеоперационные параметры: основные жизненные показатели, инволюция матки и количество послеродовых выделений, сывороточный гемоглобин, послеоперационную боль и потребность в анальгетиках, диурез и потребность в диуретиках и нежелательные явления.
Основные жизненные показатели (кровяное давление и частота сердечных сокращений) измеряли в процессе кесарева сечения и через 30, 60 и 120 минут, 6 и 12 часов после кесарева сечения и затем два раза вдень в 1-й, 2-й и 3-й день после хирургической операции.
Послеродовые выделения оценивали, визуально определяя величину кровопотери [14], инволюцию и тонус матки оценивали в процессе кесарева сечения и через 30, 60, 90 и 120 минут, 6 и 12 часов после кесарева сечения и в последующем два раза в в 1-й, 2-й и 3-й день после хирургической операции.
Концентрации сывороточного гемоглобина записывали со сравнением уровня гемоглобина у матери при поступлении в больницу с таковым, измеренным через 24 часа после родов.
Послеоперационную боль и потребность в анальгетиках оценивали в день (день проведения хирургической операции) и в дни 1, 2 и 3 после кесарева сечения. Восприятие боли оценивали при помощи визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), которая позволяет визуально отразить силу боли, которую испытывают пациенты. Амплитуда боли представлена в виде линии, обычно длиной 10 см, один конец которой обозначает отсутствие боли, а другой обозначает самую сильную боль, которую можно себе представить. Шкалу, содержащую баллы от 0 до 10, заполняет сам пациент, его просят отметить чертой то место, которое отражает уровень боли, которую он испытывает. Значение ≥4 считалось минимальным для введения анальгетика, предусмотренного для неотложной помощи.
Диурез измеряли при помощи мочевого катетера в течение 24 часов после хирургической операции и оценивали каждые 4 часа в день проведения кесарева сечения. Кроме того, диурез оценивали каждые 6 часов в первый день и дважды во второй и третий день после хирургической операции.
Диуретик вводили в случае развития олигурии, которую определяли как количество выведенной мочи <1 мл/кг/час (фуросемид 25 мг внутривенно).

Статистический анализ

Количественные переменные данных описали как средние ± стандартное отклонение. Межгрупповое сравнение переменных выполнили, используя однофакторный анализ Крускала-Уоллиса с последующим критерием Данна post-hoc в отсутствие нормального распределения данных.Простое групповое сравнение выполняли, используя тесты хи- квадрат для категориальных переменных. Статистический анализ выполнили при помощи программы PadPrismверсия 5.00 для Windows (продукт компании «GraphPadSoftware, Inc.», Сан-Диего, штат Калифорния). Статистическая значимость принимали как p< 0,05.

Результаты

В сводной Таблице I представлены основные клинические и демографические характеристики популяции исследования. В отношении следующих параметров: внутриоперационная кровопотеря, инволюция и тонус матки, количество послеродовых выделений, основные жизненные показатели и концентрации сывороточного гемоглобина и нежелательные явления, между группами применения карбетоцина и окситоцина статистически значимых различий не наблюдалось.В частности, внутриоперационная потеря крови была >2000 мл в одном случае беременности двойней и в одном случае беременности тройней в горуппе применения исследуемого препараа и в контрольной группе соответственно; однако нив одном из этих случаев переливания крови не потребовалось. Хотя в группе применения карбетоцина вливание окситоцина (внутривенно в дозе 5 МЕ) в качестве дополнительного утеротоника потребовалось только женщине, в группе применения окситоцина восьми женщинам потребовалось внутриоперационное внутривенное вливание окситоцина в дозе 5 МЕ, и еще восьми женщинам потребовалось внутриоперационное вливание окситоцина в дозе 10 МЕ, двум женщинам потребовалось вливание 15 МЕ и одной женщине 20 МЕ окситоцина в дополнение к стандартной внутриоперационной дозе. Двум женщинам в группе применения окситоцина потребовалось вливание 0,2 мг метилэргометрина.
Межгрупповые различия в показателях послеоперационной боли обладали статистической значимостью. Среднее ± СО показателя послеоперационной боли в день проведения хирургической операции в группе применения карбетоцина (3,98 ± 1,88) было статистически значимо ниже, чем в группе применения окситоцина(5,72 ± 1,56) (p< 0,001) и оставалось значимым до третьего дня после кесарева сечения (в группе применения карбетоцина 1,91 ± 1,50 и в группе применения окситоцина3,50 ± 1,33) (p< 0,001) (Рисунок 1).
В день проведения кесарева сечения и в день 1 в группе применения карбетоцина было значительно меньше женщин, которым требовались анальгетики, чем в группе применения окситоцина (p< 0,001) (ТаблицаII). Число женщин, которым требовались анальгетики в дни 2 и 3после хирургической операции не обладало статистической значимостью t (ТаблицаII).
У 11 женщин в группе применения окситоцина и \у 8 женщин в группе применения карбетоцина в день проведения кесарева сечения диурез был <1 мл/кг/час, и потребовалось введение диуретиков. Как показано в Таблице III, межгрупповые различия в показателях диуреза и потребности в диуретиках не обладали статистической значимостью. Ни одной из этих женщин не потребовалось вводить диуретики в первый, второй и третий дни после хирургической операции.

Обсуждение

Несколько исследований, в ходе которых оценили действие внутривенной инъекции карбетоцина после родов путем кесарева сечения под местной анестезией, продемонстрировали, что однократная внутривенная инъекция карбетоцина значительно снижает потребность в применении дополнительных утеротоников для поддержания адекватного тонуса маткии профилактики и/или лечения чрезмерного кровотечения после кесарева сечения по сравнению с внутривенным введением окситоцина [22–24]. Результаты настоящего исследованияподтверждают, чтооднократное внутривенное введение карбетоцина в процессе кесарева сечения значительно снижает потребность в дополнительных утеротониках по сравнению с классическим лечением при помощи внутривенного введения окситоцинаt, обладает таким же профилем безопасности, что и окситоцин, так как межгрупповые различия в основных жизненных показателях, гематологических значениях (снижение уровня гемоглобина) и частоте нежелательных явлений не обладали статистической значимостью.
Сначала исследовали два параметра: боль в животе и диурез. Ни в одном из ранее проведенных исследований не брали в расчет степень боли в животе и использование анальгетиков после кесарева сечения. Полученные нами данные демонстрируют, что после родов путем кесарева сечения степень боли в животе, которую ощущали пациентки после применения карбетоцина,была ниже, чем после применения окситоцина.Действительно, в группе применения карбетоцина у меньшего числа женщин, чем в группе применения окситоцина показатель по ВАШ был ≥4. Данное сниженное восприятие боли было статистически значимым в течение всего периода пребывания в больнице после проведения кесарева сечения. Кроме того, потребность в применении парацетамола в качестве неотложной терапии была существенно пониженной в группе применения карбетоцина. Как и окситоцин, карбетоцин избирательно связывается с рецепторами окситоцина, расположенных в гладких мышцах матки, стимулирует ритмические сокращения, увеличивает частоту имеющихся сокращений и повышает тонус мускулатуры матки [19]. В заключении, меньше количество введенного лекарства и характеристика сокращений, стимулированных карбетоцином, могут объяснять более низкую частоту боли в животе.
Химическая формула окситоцина похожа на таковую антидиуретического гормона вазопрессина, значит окситоцин может оказывать умеренное антидиуретическое действие, и до настоящего времени в научной литературе не было сообщений о проведении исследований по оценке диуреза у женщин после введения карбетоцина в процессе кесарева сечения 19]. Применение карбетоцина может сопровождаться гипонатриемией и водной интоксикацией после длительного применения карбетоцина в высоких доза, особенно при его применении в комбинации с раствором декстрозы вместо солевого раствора [25,26]. Исследования у животных продемонстрировали, что карбетоцин обладает некоторой антидиуретической активностью (активность вазопрессина: < 0,025 МЕ/ампула). Согласно полученным нами результатам, карбетоцин оказывает умеренное антидиуретическое действие без статистически значимой разницыв показателях выведения мочи в течение 24 часов после хирургической операции у женщин, получивших карбетоцин или окситоцин. В группе применения карбетоцина уровень использования диуретиков был ниже, чем в группе применения окситоцина, однако статистически значимых различий не наблюдалось,возможно, из-за ограниченной популяции исследования.Эти предварительные данные продемонстрировали, что карбетоцин обладает профилем безопасности, который сопоставим с таковым окситоцина, но могут потребоваться дополнительные исследования для оценки силы антидиуретического действия карбетоцина.
В заключении, однократная инъекция карбетоцина является эффективным и безопасным средством поддержания тонуса матки и ограничения кровопотери в интраоперационном и послеоперационном периоде при родах путем кесарева сечения. Кроме того, карбетоцин может снижать восприятие боли после хирургической операции, улучшая тем самым качество жизни женщин и позволяя им ухаживать за новорожденным после перенесенного кесарева сечения.Кроме того, уменьшение послеоперационной боли, которое наблюдалось после применения карбетоцина, может снизить использование опиоидных препаратов для послеоперационной анальгезии, снижая, таким образом, побочные эффекты, включающие тошноту, рвоту, головокружение, констипацию, сонливость и так далее, которые могут возникнуть на фоне приема лекарств данного типа.

Список литературы

1. 1. World Health Organization. Recommendations for the Prevention of Postpartum Haemorrhage. Geneva: WHO, 2007.
2. 2. Leduc D, Senikas V, Lalonde AB, Ballerman C, Biringer A, Delaney M, Duperron L, et al. SOGC Clinical Practice Guidelines. Active management of the third stage of labour: prevention and treatment of postpartum hemorrhage. No. 235 October 2009 (Replaces No. 88, April 2000). Int J Gynecol Obstet 2010;108:258–267.
3. 3. Carroli G, Cuesta C, Abalos E, Gulmezoglu AM. Epidemiology of postpartum haemorrhage: a systematic review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22:999–1012.
4. 4. Oladapo OT, Akinola OI, Fawole AO, Adeyemi AS, Adegbola O, Loto OM, Fabamwo AO, et al. Nigerian AMTSL Group. Active management of third stage of labor: evidence versus practice. Acta Obstet Gynecol Scand 2009;88:1252–1260.
5. 5. Homer C, Clements V, McDonnell N, Peek M, Sullivan E. Maternal mortality: what can we learn from stories of postpartum haemorrhage? Women Birth 2009;22:97–104.
6. 6. Chong YS, Su LL, Arulkumaran S. Current strategies for the prevention of postpartum haemorrhage in the third stage of labour. Curr Opin Obstet Gynecol 2004;16:143–150.
7. 7. Wedisinghe L, Macleod M, Murphy DJ. Use of oxytocin to prevent haemorrhage at caesarean section–a survey of practice in the United Kingdom. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;137:27–30.
8. 8. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice Bulletin: Clinical Management Guidelines for Obstetrician– Gynecologists Number 76, October 2006: postpartum hemorrhage.Obstet Gynecol 2006;108:1039–1047.
9. 9. Begley CM, Gyte GM, Murphy DJ, Devane D, McDonald SJ, McGuire W. Active versus expectant management for women in the third stage of labour. Cochrane Database Syst Rev 2010;7:CD007412.
10. 10. Borruto F, Treisser A, Comparetto C. Utilization of carbetocin for prevention of postpartum hemorrhage after cesarean section: a randomized clinical trial. Arch Gynecol Obstet 2009;280:707–712.
11. 11. Mousa HA, Cording V, Alfirevic Z. Risk factors and interventions associated with major primary postpartum hemorrhage unresponsive to first-line conventional therapy. Acta Obstet Gynecol Scand2008;87:652–661.
12. 12. Rath W. Prevention of postpartum haemorrhage with the oxytocin analogue carbetocin. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2009;147:15–20.
13. 13. Boucher M, Nimrod CA, Tawagi GF, Meeker TA, Rennicks White RE, Varin J. Comparison of carbetocin and oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage following vaginal delivery: a double-blind randomized trial. J Obstet Gynaecol Can 2004;26:481–488.
14. 14. Leung SW, Ng PS, Wong WY, Cheung TH. A randomised trial of carbetocin versus syntometrine in the management of the third stage of labour. BJOG 2006;113:1459–1464.
15. 15. Ngan L, Keong W, Martins R. Carbetocin versus a combination of oxytocin and ergometrine in control of postpartum blood loss. Int J Gynaecol Obstet 2007;97:152–153.
16. 16. Su LL, Chong YS, Samuel M. Oxytocin agonists for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2000.
17. 17. Atke A, Vilhardt H. Uterotonic activity and myometrial receptor affinity of Ideamino-lcarba- 2-tyrosine (O-methyl)-oxytocin. Acta Endocrinol (Copenh) 1987;19:971–976.
18. 18. Norstrom A, Andersson A, Vilhardt H. Contractile effect of oxytocin and Ideamino-l-carba- 2-tyrosine (O-methyl)-oxytocin in myometrial tissue from non-pregnant and term pregnant women. Acta Endocrinol (Copenh) 1990;122:566–568.
19. 19. Engstrom T, Barth T, Melin P, Vilhardt H. Oxytocin receptor binding and uterotonic activity of carbetocin and its metabolites following enzymatic degradation. Eur J Pharmacol 1998;355:203–210.
20. 20. Weis FR Jr, Markello R, Mo B, Bochiechio P. Cardiovascular effects of oxytocin. Obstet Gynecol 1975;46:211–214.
21. 21. Thomas JS, Koh SH, Cooper GM. Haemodynamic effects of oxytocin given as i.v. bolus or infusion on women undergoing caesarean section. Br J Anaesth 2007;98:116–119.
22. 22. Attilakos G, Psaroudakis D, Ash J, Buchanan R, Winter C, Donald F, Hunt LP, Draycott T. Carbetocin versus oxytocin for the prevention of postpartum haemorrhage following caesarean section: the results of a double-blind randomised trial. BJOG 2010;117:929–936.
23. 23. Dansereau J, Joshi AK, Helewa ME, Doran TA, Lange IR, Luther ER, Farine D, et al. Double-blind comparison of carbetocin versus oxytocin in prevention of uterine atony after cesarean section. Am J Obstet Gynecol 1999;180:670–676.
24. 24. Boucher M, Horbay GL, Griffin P, Deschamps Y, Desjardins C, Schulz M, Wassenaar W. Double-blind, randomized comparison of the effect of carbetocin and oxytocin on intraoperative blood loss and uterine tone of patients undergoing cesarean section. J Perinatol 1998;18:202–207.
25. 25. Hunter DJ, Schulz P, Wassenaar W. Effect of carbetocin, a long-acting oxytocin analog on the postpartum uterus. Clin Pharmacol Ther 1992;52:60–67.
26. 26. Vercauteren M, Palit S, Soetens F, Jacquemyn Y, Alahuhta S. Anaesthesiological considerations on tocolytic and uterotonic therapy in obstetrics. Acta Anaesthesiol Scand 2009;53:701–709.