Результаты общероссийского исследования атозибана при преждевременных родах
Авторы: Виктор Евсеевич Радзинский, засл. деятель науки РФ, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН; Татьяна Владимировна Галина, докт. мед. наук, проф. кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН; Нина Петровна Кирбасова, докт. мед. наук, проф. кафедры организации и информатизации здравоохранения, профилактики неинфекционных заболеваний Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; Анна Сергеевна Гондаренко, аспирант кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН
Копирайтинг: Татьяна Рябинкина
Скоротечность преждевременных родов зачастую не оставляет врачу времени для того, чтобы выполнить обязательную задачу-минимум: провести антенатальную профилактику респираторного дистресс-синдрома плода глюкокортикоидами и транспортировать беременную в стационар III уровня. Так, по данным А.Г. Трушкова (Пермский край, 2011), 40% женщин с преждевременными родами, подлежащих госпитализации в перинатальный центр, на деле рожают на I и II уровнях маршрутизации. Беременная просто не успевает прибыть в нужный стационар, а в результате ранняя неонатальная смертность на I–II–III уровнях составляет, соответственно, 3,4; 5,2 и 1,4%, перинатальная — 2,5; 4,5 и 3%, то есть больше всего — на II уровне. Лучшее для недоношенных детей было бы добраться в высокоспециализированное учреждение в самом совершенном кювезе — утробе матери, чтобы вовремя получить всю необходимую помощь. У беременных с преждевременными родами риск осложнений высок: неспроста они не могут доносить — фоновые заболевания вносят свою лепту, и этим женщинам нужна госпитализация в стационар III уровня. Значит, необходимо выигрывать время, грамотно и вовремя проводя токолиз. Статья посвящена перспективам нового для России токолитика — атозибана, апробацию которого проводили ведущие специалисты страны в рамках рандомизированного клинического исследования 2014 года.
З
адача-максимум, стоящая перед акушерской службой, — пролонгирование беременности до срока 34 нед, поскольку чем больше гестационный срок, тем достоверно менее выражены осложнения, связанные с недоношенностью. При начавшейся преждевременной сократительной деятельности матки решение одно — токолиз.
В настоящее время в мире применяют три группы токолитиков.
1. Селективные β2-адреномиметики.
2. Блокаторы рецепторов окситоцина.
3. Блокаторы кальциевых каналов
(нифедипин); в России эта группа официально для токолиза не разрешена.
Более того, применение препаратов данной группы ассоциировано с частыми побочными эффектами: более чем у 90% беременных фенотерол вызывает тахикардию и тремор, возможны диспноэ, отёк лёгких, инфаркт миокарда. Точных данных по частоте побочных эффектов гексопреналина сульфата найти не удалось, однако в инструкции по применению препарата указаны подобные влияния и на беременную, и на плод, связанные со способностью β2-адреномиметиков проникать через фетоплацентарный барьер. Все терапевтические средства этого ряда не показаны для длительного применения.
Блокаторы окситоциновых рецепторов имеют принципиально другой механизм действия: они препятствуют взаимодействию окситоцина с рецепторами, что снижает тонус миометрия и сократимость матки. Кроме того, эти препараты конкурентно вступают в связь с рецепторами вазопрессина и угнетают его действие, не оказывая негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. В официальной инструкции к препарату атозибан («Трактоцил») есть указание на то, что препарат проникает через плацентарный барьер, однако в исследованиях не было обнаружено вызванных его действием нарушений сердечного ритма или биохимического гомеостаза у плода. Именно препаратам этой группы прочат большое будущее в токолизе, так как они удобнее β2-адреномиметиков и имеют лучший профиль безопасности.
В итальянском исследовании 2014 года принимали участие 380 женщин с угрожающими преждевременными родами, 69 пациенткам был проведён токолиз атозибаном, 242 — ритодрином (селективный β2-адреномиметик), ещё 69 пациенток, получавших ритодрин, были переведены на атозибан изза возникших побочных эффектов (в том числе один случай отёка лёгких). Результативность токолиза в группах была одинаковой, однако у получавших атозибан авторы отметили достоверно меньше побочных эффектов (p<0,05).
В обзоре австралийских специалистов, опубликованном в 2014 году, объединившем 2485 женщин с угрозой преждевременных родов в сроке от 20 до 36 нед, были суммированы данные по 14 исследованиям применения различных токолитиков с группой плацебо. Авторы отметили меньшую частоту нежелательных реакций при применении атозибана по сравнению с β2-адреномиметиками (показавшими худшие результаты) и блокаторами кальциевых каналов.
Чаще всего беременные с угрожающими преждевременными родами попросту не доезжают до стационаров III уровня, в связи с этим в исследование была включена ограниченная выборка — 58 пациенток с недоношенной беременностью в сроках 24–33 нед и зарегистрированной регулярной сократительной деятельностью матки (четыре и более схваток за 30 мин). Каждый такой случай исключительно ценен для научной работы, и статистику собирали в девяти субъектах РФ (см. инфографику).
Число участниц исследования было ограничено не только жёсткими критериями включения, но и критериями исключения. Не были учтены пациентки с противопоказаниями к токолизу (дистресс-синдром плода, антенатальная гибель, врождённые пороки развития плода; угрожающее здоровью и/или жизни состояние матери [преэклампсия, кровотечение, хориоамнионит и т.д.]).
Двойное проспективное рандомизированное многоцентровое исследование проходило с марта по сентябрь 2014 года. Женщины были разделены на две группы:
Критерии действенности токолиза определяли по контрольным точкам:
Как и следовало ожидать, по исходным параметрам (паритет, срок гестации при поступлении, длина шейки матки по данным трансвагинальной эхографии) группы были сопоставимы между собой (табл. 1).
Более половины женщин были повторно беременными (n=37), только у шести в анамнезе отмечены преждевременные роды, в том числе две пациентки с двумя такими эпизодами. Две беременности наступили после ЭКО, две беременные имели двойню, три поступили с преждевременным излитием околоплодных вод, у одной преждевременное излитие околоплодных вод произошло в стационаре на фоне токолиза атозибаном.
У нескольких пациенток через 2 ч после введения выбранного препарата зафиксировали неэффективность токолиза — частота схваток и их продолжительность по данным КТГ не изменились. В группе гексопреналина сульфата их было шестеро (26%). Поскольку у некоторых роды находились уже в той стадии, когда остановить их не представлялось возможным, только трём был назначен дополнительно атозибан по трёхэтапной схеме, что позволило пролонгировать беременность у одной женщины на 3 нед и у двух — на 5 нед.
В группе атозибана отсутствие эффекта через 2 ч зарегистрировано у шести (17,1%) женщин, и двум из них дополнительно был назначен гексопреналина сульфат. У обеих родовая деятельность прекратилась, и через 7 дней они были выписаны из стационара; у одной беременность прогрессировала еще 5 нед, другая родила через 4 дня недоношенного ребёнка. Ещё две пациентки, получавшие атозибан без эффекта, родили в течение суток недоношенных детей — эти женщины не прошли первую контрольную точку (24 ч). У одной (с рубцом на матке) беременность осложнилась преждевременным излитием вод, в связи с чем через 33 ч от момента поступления было выполнено кесарево сечение.
Между первой и второй контрольными точками, в течение 2 сут после начала токолиза, в обеих группах произошли одни роды. В промежуток времени между 2 и 7 сут в группе гексопреналина сульфата родили пять пациенток, в группе атозибана — четыре. Пролонгировать беременность более чем на неделю β2-адреномиметиками удалось у 11 пациенток — 48%, а при введении блокатора рецепторов окситоцина — у 27 женщин, это 77% (см. инфографику). Таким образом, преодоление третьей контрольной точки в группах достоверно различалось, а именно в 1,6 раза.
Нежелательных реакций, побочных эффектов на женщину, плод и новорождённого в целом отмечено не было, профили переносимости двух препаратов оказались похожими.
Полученные результаты позволяют предположить, что атозибан может стать одним из самых эффективных токолитических средств, поскольку пролонгирование беременности при его использовании статистически достоверно. Тем не менее резонно отметить, что преждевременные роды полиэтиологичны, а значит, не у всех женщин препарат будет эффективным, и некоторым имеет смысл назначать дополнительный токолитик. Обнадёживает, что каждой четвёртой женщине при токолизе атозибаном удалось пролонгировать беременность на 5 нед и более, а при токолизе гексопреналина сульфатом лишь каждой пятой удалось продлить беременность на 3 нед и более. Конечно, небольшие размеры выборки ограничивают статистическую мощность полученных данных, и только исследование с сотнями и тысячами пациенток смогло бы продемонстрировать достоверные различия в отношении исходов беременности. Тем не менее более эффективное пролонгирование беременности — уже важный результат. В дальнейших исследованиях имеет смысл также оценивать дополнительные контрольные точки, такие как продолжительность пребывания новорождённого в реанимационном отделении.
В рамках VII Общероссийского научно-практического семинара, который состоялся в сентябре 2014 года в Сочи, одна из дискуссий была посвящена эффективности различных видов токолиза. Все выступавшие единодушно согласились: применение атозибана в качестве инструмента маршрутизации помогло бы многим беременным с преждевременными родами доехать до стационара III уровня, и его следовало бы включить в состав аптечки женской консультации и скорой помощи с соблюдением принципа преемственности (инфузия во время транспортировки и её продолжение в стационаре). Такой подход позволит выиграть время и увеличит шансы на рождение здорового ребёнка или хотя бы на то, что и он, и его мать получат весь необходимый объём помощи.
Частота преждевременных родов в развитых странах составляет 7–11%, и ежегодно в мире рождается 15 млн недоношенных детей, более четверти которых — 28% — пополняют статистику неонатальной смертности 12–14. Именно поэтому к любому возможному шагу в снижении не только этого наиболее мрачного показателя, но также детской заболеваемости и инвалидности следует относиться с максимальным вниманием. Более того, с позиции организации здравоохранения ещё есть ресурсы для улучшения маршрутизации женщин с преждевременными родами. Да, в нашей стране большие территории, населённые пункты зачастую находятся далеко от перинатальных центров, а дороги оставляют желать лучшего. Нередко женщина рожает раньше или добирается до стационара III уровня уже на том этапе, когда роды не остановить. Однако если хоть как-то можно помочь женщине доехать до пункта назначения так, чтобы не было поздно, — имеет смысл об этом позаботиться. Тем более что в арсенале врача уже есть не только действенный, но и безопасный препарат, который можно использовать прямо в машине скорой помощи при транспортировке пациентки. А это значит, что во многих случаях катастрофу можно предотвратить.
адача-максимум, стоящая перед акушерской службой, — пролонгирование беременности до срока 34 нед, поскольку чем больше гестационный срок, тем достоверно менее выражены осложнения, связанные с недоношенностью. При начавшейся преждевременной сократительной деятельности матки решение одно — токолиз.
В настоящее время в мире применяют три группы токолитиков.
1. Селективные β2-адреномиметики.
2. Блокаторы рецепторов окситоцина.
3. Блокаторы кальциевых каналов
(нифедипин); в России эта группа официально для токолиза не разрешена.
Агенты влияния?
Действие селективных β2-адреномиметиков (фенотерол, орципреналин, тербуталин) на мать, плод и новорождённого наиболее изучено. В нашей стране они представлены гексопреналина сульфатом и фенотеролом. В основе этого вида токолиза лежит блокада симпатической передачи возбуждения по утеромиоцитам — блокада β-адренергического механизма. Однако на протяжении 40 лет использования препаратов данной группы снижения числа преждевременных родов не произошло, что связано, вероятно, с кратковременным их действием (до трёх суток).Более того, применение препаратов данной группы ассоциировано с частыми побочными эффектами: более чем у 90% беременных фенотерол вызывает тахикардию и тремор, возможны диспноэ, отёк лёгких, инфаркт миокарда. Точных данных по частоте побочных эффектов гексопреналина сульфата найти не удалось, однако в инструкции по применению препарата указаны подобные влияния и на беременную, и на плод, связанные со способностью β2-адреномиметиков проникать через фетоплацентарный барьер. Все терапевтические средства этого ряда не показаны для длительного применения.
Блокаторы окситоциновых рецепторов имеют принципиально другой механизм действия: они препятствуют взаимодействию окситоцина с рецепторами, что снижает тонус миометрия и сократимость матки. Кроме того, эти препараты конкурентно вступают в связь с рецепторами вазопрессина и угнетают его действие, не оказывая негативного влияния на сердечно-сосудистую систему. В официальной инструкции к препарату атозибан («Трактоцил») есть указание на то, что препарат проникает через плацентарный барьер, однако в исследованиях не было обнаружено вызванных его действием нарушений сердечного ритма или биохимического гомеостаза у плода. Именно препаратам этой группы прочат большое будущее в токолизе, так как они удобнее β2-адреномиметиков и имеют лучший профиль безопасности.
В итальянском исследовании 2014 года принимали участие 380 женщин с угрожающими преждевременными родами, 69 пациенткам был проведён токолиз атозибаном, 242 — ритодрином (селективный β2-адреномиметик), ещё 69 пациенток, получавших ритодрин, были переведены на атозибан изза возникших побочных эффектов (в том числе один случай отёка лёгких). Результативность токолиза в группах была одинаковой, однако у получавших атозибан авторы отметили достоверно меньше побочных эффектов (p<0,05).
В обзоре австралийских специалистов, опубликованном в 2014 году, объединившем 2485 женщин с угрозой преждевременных родов в сроке от 20 до 36 нед, были суммированы данные по 14 исследованиям применения различных токолитиков с группой плацебо. Авторы отметили меньшую частоту нежелательных реакций при применении атозибана по сравнению с β2-адреномиметиками (показавшими худшие результаты) и блокаторами кальциевых каналов.
Мал золотник, да дорог
Эффективность двух видов токолитиков (блокатора окситоциновых рецепторов и β2-адреномиметика) при начавшихся преждевременных родах была оценена ведущими российскими специалистами в лучших перинатальных центрах страны (см. инфографику).Чаще всего беременные с угрожающими преждевременными родами попросту не доезжают до стационаров III уровня, в связи с этим в исследование была включена ограниченная выборка — 58 пациенток с недоношенной беременностью в сроках 24–33 нед и зарегистрированной регулярной сократительной деятельностью матки (четыре и более схваток за 30 мин). Каждый такой случай исключительно ценен для научной работы, и статистику собирали в девяти субъектах РФ (см. инфографику).
Число участниц исследования было ограничено не только жёсткими критериями включения, но и критериями исключения. Не были учтены пациентки с противопоказаниями к токолизу (дистресс-синдром плода, антенатальная гибель, врождённые пороки развития плода; угрожающее здоровью и/или жизни состояние матери [преэклампсия, кровотечение, хориоамнионит и т.д.]).
Двойное проспективное рандомизированное многоцентровое исследование проходило с марта по сентябрь 2014 года. Женщины были разделены на две группы:
- 35 пациенток первой группы получали полный трёхэтапный курс атозибана;
- 23 пациенткам второй группы двухэтапно вводили гексопреналина сульфат (см. схему введения препаратов на инфографике).
Критерии действенности токолиза определяли по контрольным точкам:
- первая — пролонгирование беременности на 24 ч;
- вторая — на 48 ч;
- третья — на 7 сут.
Как и следовало ожидать, по исходным параметрам (паритет, срок гестации при поступлении, длина шейки матки по данным трансвагинальной эхографии) группы были сопоставимы между собой (табл. 1).
Более половины женщин были повторно беременными (n=37), только у шести в анамнезе отмечены преждевременные роды, в том числе две пациентки с двумя такими эпизодами. Две беременности наступили после ЭКО, две беременные имели двойню, три поступили с преждевременным излитием околоплодных вод, у одной преждевременное излитие околоплодных вод произошло в стационаре на фоне токолиза атозибаном.
Результаты исследования
Сравнение позволило получить следующие результаты. Почти все женщины, у которых токолиз оказался неэффективным (10 из 12), были повторно беременными, и только две — первобеременными, причём одна из них забеременела в результате ЭКО.У нескольких пациенток через 2 ч после введения выбранного препарата зафиксировали неэффективность токолиза — частота схваток и их продолжительность по данным КТГ не изменились. В группе гексопреналина сульфата их было шестеро (26%). Поскольку у некоторых роды находились уже в той стадии, когда остановить их не представлялось возможным, только трём был назначен дополнительно атозибан по трёхэтапной схеме, что позволило пролонгировать беременность у одной женщины на 3 нед и у двух — на 5 нед.
В группе атозибана отсутствие эффекта через 2 ч зарегистрировано у шести (17,1%) женщин, и двум из них дополнительно был назначен гексопреналина сульфат. У обеих родовая деятельность прекратилась, и через 7 дней они были выписаны из стационара; у одной беременность прогрессировала еще 5 нед, другая родила через 4 дня недоношенного ребёнка. Ещё две пациентки, получавшие атозибан без эффекта, родили в течение суток недоношенных детей — эти женщины не прошли первую контрольную точку (24 ч). У одной (с рубцом на матке) беременность осложнилась преждевременным излитием вод, в связи с чем через 33 ч от момента поступления было выполнено кесарево сечение.
Между первой и второй контрольными точками, в течение 2 сут после начала токолиза, в обеих группах произошли одни роды. В промежуток времени между 2 и 7 сут в группе гексопреналина сульфата родили пять пациенток, в группе атозибана — четыре. Пролонгировать беременность более чем на неделю β2-адреномиметиками удалось у 11 пациенток — 48%, а при введении блокатора рецепторов окситоцина — у 27 женщин, это 77% (см. инфографику). Таким образом, преодоление третьей контрольной точки в группах достоверно различалось, а именно в 1,6 раза.
Нежелательных реакций, побочных эффектов на женщину, плод и новорождённого в целом отмечено не было, профили переносимости двух препаратов оказались похожими.
Инструмент маршрутизации
Заслуживает внимания тот факт, что у каждой четвёртой женщины в группе получавших гексопреналина сульфат монотерапия не позволила пролонгировать беременность хотя бы более чем на сутки. В группе атозибана токолиз оказался безрезультатен только у каждой шестой беременной. А ведь продление гестации всего лишь на сутки — это дополнительная возможность доставить беременную высокого риска в перинатальный центр III уровня, и число пациенток, получивших этот шанс, в «группе атозибана» оказалось в 1,5 раза больше.Полученные результаты позволяют предположить, что атозибан может стать одним из самых эффективных токолитических средств, поскольку пролонгирование беременности при его использовании статистически достоверно. Тем не менее резонно отметить, что преждевременные роды полиэтиологичны, а значит, не у всех женщин препарат будет эффективным, и некоторым имеет смысл назначать дополнительный токолитик. Обнадёживает, что каждой четвёртой женщине при токолизе атозибаном удалось пролонгировать беременность на 5 нед и более, а при токолизе гексопреналина сульфатом лишь каждой пятой удалось продлить беременность на 3 нед и более. Конечно, небольшие размеры выборки ограничивают статистическую мощность полученных данных, и только исследование с сотнями и тысячами пациенток смогло бы продемонстрировать достоверные различия в отношении исходов беременности. Тем не менее более эффективное пролонгирование беременности — уже важный результат. В дальнейших исследованиях имеет смысл также оценивать дополнительные контрольные точки, такие как продолжительность пребывания новорождённого в реанимационном отделении.
В рамках VII Общероссийского научно-практического семинара, который состоялся в сентябре 2014 года в Сочи, одна из дискуссий была посвящена эффективности различных видов токолиза. Все выступавшие единодушно согласились: применение атозибана в качестве инструмента маршрутизации помогло бы многим беременным с преждевременными родами доехать до стационара III уровня, и его следовало бы включить в состав аптечки женской консультации и скорой помощи с соблюдением принципа преемственности (инфузия во время транспортировки и её продолжение в стационаре). Такой подход позволит выиграть время и увеличит шансы на рождение здорового ребёнка или хотя бы на то, что и он, и его мать получат весь необходимый объём помощи.
Частота преждевременных родов в развитых странах составляет 7–11%, и ежегодно в мире рождается 15 млн недоношенных детей, более четверти которых — 28% — пополняют статистику неонатальной смертности 12–14. Именно поэтому к любому возможному шагу в снижении не только этого наиболее мрачного показателя, но также детской заболеваемости и инвалидности следует относиться с максимальным вниманием. Более того, с позиции организации здравоохранения ещё есть ресурсы для улучшения маршрутизации женщин с преждевременными родами. Да, в нашей стране большие территории, населённые пункты зачастую находятся далеко от перинатальных центров, а дороги оставляют желать лучшего. Нередко женщина рожает раньше или добирается до стационара III уровня уже на том этапе, когда роды не остановить. Однако если хоть как-то можно помочь женщине доехать до пункта назначения так, чтобы не было поздно, — имеет смысл об этом позаботиться. Тем более что в арсенале врача уже есть не только действенный, но и безопасный препарат, который можно использовать прямо в машине скорой помощи при транспортировке пациентки. А это значит, что во многих случаях катастрофу можно предотвратить.