Применение карбетоцина в профилактике послеродовых кровотечений после кесарева сечения: рандомизированное клиническое исследование

В последние два десятка лет ведение третьего периода родов было предметом обсуждений, продолжительных дебатов и обеспокоенности. Несмотря на использование многочисленных стратегий и различных подходов в лечении и поддержанных практиках, в последнее время не удалось достигнуть существенного, постоянного снижения частоты послеродовых кровотечений(ПРК) в промышленно-развитых странах [1]. Несмотря на доказанность того. Что активное ведение третьего периода родов снижает частоту ПРК, которое определяют ка потерю крови в объеме 500 мл и больше и/или потребность в переливании крови в течение 24 часов после родов, выжидательное ведение родов до сих пор является распространенной практикой. Факторы, влияющие на выбор данного подхода, включают желание, чтобы роды прошли наиболее естественно,уверенность в том, что активное ведение родов не требуется женщинам с низким риском ПРК, а также желание избежать нежелательных явлений стандартных утеротоников [2, 3].
Атония матки занимает первое место среди причин кровотечений в родах. Профилактика и лечение ПРК должны рассматриваться в контексте здоровья нации. Послеродовые кровотечения в случаях родов путем запланированного кесарева сечения реально являются достаточно серьезной проблемой.Действительно, ПРК являются основной причиной материнской смертности.Таким образом, необходимость снижения частоты ПРК на сегодняшний день является предметом беспокойства всех акушерских отделений.
В решении этой задачи скромными инструментами, на которые мы можем рассчитывать, являются улучшение мониторинга, определение стратегий, на основании стандартных протоколов и профилактическое лечение, оказывающее эффективное действие на сократительную деятельность матки.
Карбетоцин, аналог окситоцина с пролонгированным действием, 1-деамино-1- монокарба-(2-O-метилтирозин)-окситоцин[d(COMOT)] (Рис. 1), показан для профилактики атонии матки после родов путем кесарева сечения при эпидуральной или спинномозговой анестезии.
Рандомизированное исследование с участием беременных женщин провели для сравнения эффективности однократной внутривенной инъекции карбетоцина и стандартного внутривенного вливания окситоцина в течение двух часов в отношении внутриоперационной потери крови в рамках профилактики атонии матки после кесарева сечения.Также сравнили безопасность двух препаратов и их способность поддерживать адекватный тонус матки снижать частоту и тяжесть ПРК у женщин с факторами риска развития данного состояния.

Материалы и методы

В период между 01 сентября 2007 года и 05 января 2008 года 104 пациенткам с по меньшей мере одним фактором риска ПРК, перенесшим кесарево сечение, было предложено участие в рандомизированном контролируемом клиническом исследовании. Пациенток распределили в две группы с маскировкой исследуемого препарата. Мы сравнили действие однократного внутривенного введения карбетоцина в дозе 100 мкг и стандартного внутривенного вливания 10 МЕ окситоцина в течение двух часов.Основным исходом являлась доля пациенток, которым требовалось введение дополнительных утеротоников для лечения атонии матки. Использовали переменный объем выборки и последовательный план исследования.
Между группами не было больших различий в демографических переменных.Критериями включения в исследование были роды в положенный срок (после 36-й недели беременности) и беременность одним плодом. Токсемия, эклампсия и эпилепсия являлись противопоказаниями к данному лечению.
Основными предикторами ПРК были (см. Таблицу 1): сопутствующая гипертензия (у 26 женщин, 25 %), хроническая анемия (у 18 женщин, 17,3 %), низкое социально- экономическое положение (у 16 женщин, 15,4%), ПРК в анамнезе (у 12 женщин, 11,5%), роды путем кесарева сечения в анамнезе (у 10 женщин, 9,6%),длительный интервал между родами более 60 месяцев(у 8 женщин, 7,7%), длительный второй период родов (у 8 женщин, 7,7 %) и неиспользование утеротоников (у 6 женщин, 5,8%).
В исследование включили женщин с запланированным и экстренным кесаревым сечением, которое выполняли по следующим причинам (Таблица 2): кесарево сечение в анамнезе (у 28 женщин, 26,9%), неправильное предлежание (тазовое предлежание) (24, 23.1%), дистоция (18, 17,4%), анормальная частота сердечных сокращений плода (16, 15,5%) и другие причины, включая выпадение петель пуповины, диспропорция размеров головки плода и таза, задержка внутриутробного развития, мегалосомия плода, преждевременная отслойка плаценты, предлежание плаценты, заболевания матери (например, тяжелая офтальмопатия), безуспешные попытки стимулировать роды и просьба матери (по два случая, 1,9%, для каждой причины).
Исследуемый препарат вводили женщинам посредством внутривенной инъекции в процессе кесарева сечения после рождения плаценты; кровь собирали до закрытия брюшной полости. Внутриоперационную потерю крови рассчитывали по чувствительному колориметрическому методу. Положение, тонус дна матки и основные жизненные показатели оценивали в течение 24 часов после хирургической операции.Записывали потребность в дополнительных утеротониках.
Пятьдесят две женщины получили внутривенно получили по100 мкг карбетоцина сразу после рождения плаценты, и 52 женщины получили внутривенное вливание по 10 МЕ окситоцина. Развернутый анализ крови выполнили при госпитализации и через 24 часа после родов. Все показатели исходов, включая потребность Все показатели исходов, включая потребность в дополнительных утеротониках или массаже матки и объем кровопотери анализировали, используя хи-квадрат-распределение, точный критерий Фишера и t-тесты Стьюдента. Значения считали статистически значимыми при р< 0,05. Всех пациенток включали в исследование после подписания информированного согласия. Исследование было одобрено внутрибольничным Комитетом по этике и проведено в соответствии с кодексом медицинской этики Хельсинской декларации.

Результаты

Средний гестационный возраст составил 39,1 недели. Возраст пациенток варьировал от 22 до 41 года. Средний возраст составил 32,2 года. В отношении паритета родов, у 71,1 % пациенток это были 0000 или 1001 роды.
Средний интервал от разреза до рождения(время проведения хирургической операции) и потеря крови составили3,28 минут и 600 мл соответственно. Внутривенное введение 100 мкг карбетоцина вызывало тетаническое сокращение матки в течение 3 минут после введения, которое длилось 5 минут, после чего следовали ритмические сокращения в течение следующих 50 ± 20 минут. Межгрупповые различия в отношении нежелательных явлений не были значительными. Фактически, оба препарата вызывали снижение кровяного давления, тошноту и рвоту.Карбетоцин вызвал легкие спазмы в нижней части живота
У 21 пациентки (40,3%) и сильную боль у 1 пациентки (1,9%). Последние, в частности, наблюдались после окончания действия эпидуральной анестезии. Примерно у половины женщин в обеих исследовательских группах наблюдались приливы жара и ощущение тепла (Таблица 3).
Однократное внутривенное введение 100 мкг карбетоцина обладало такой же эффективностью, что и непрерывное вливание окситоцина в течение двух часов в отношении контроля внутриоперационной кровопотери после рождения плаценты.В группе применения карбетоцина средний объем кровопотери был на 30 мл меньше, чем в группе применения окситоцина (р= 0,5). Процент пациенток с объемом кровопотери 500 мл и больше был выше в группе применения карбетоцина (81 и. 55%; р= 0,05). Карбетоцин усиливал раннюю послеродовую инволюции матки. У большинства пациенток, получивших карбетоцин, дно маки находилось под областью пупка через 0, 2, 6 и 24 часа в палате (р< 0,05). Между группами не было существенных различий в показателях тонуса матки и количестве послеродовых выделений.Основные жизненные показатели и показатели крови были сопоставимыми в двух группах, подтверждая схожие профилей безопасности.
Профиль популяции и факторы риска ПРК были схожими в двух группах. Однако в группе применения карбетоцина 20 женщинам из 52 (38,4%) потребовался, по меньшей мере, один массаж матки, тогда как в группе применения окситоцина массаж матки потребовался 30 женщинам из 52 (57,7%) (р< 0,01). Среднее время с момента введения исследуемого препарат до первого массажа составило 50 минут (без существенных различий между двумя препаратами).
В качестве основного дополнительного утеротоника использовали окситоцин (20 МЕ в 500 мл физиологического раствора со скоростью 200 мл/час). Дополнительный окситоцин использовали у семи пациенток (6,7%) для лечения ПРК или персистирующей атонии матки. В целом, клинические показания к введению дополнительных утеротоников были только у двух женщин
(3,8%), получивших карбетоцин и у пяти женщин (9,6%) получивших внутривенное вливание окситоцина (р< 0,01) (Рис. 2; Таблица 4). Среднее время с момента введения исследуемого препарата до использования дополнительного утеротоника составило 60 минут (без существенных различий между двумя препаратами). Между двумя группами не было различий в лабораторных индикаторах ПРК.

Обсуждение

Послеродовые кровотечения являются основной причиной материнской смертности и заболеваемости во всем мире. Активное ведение третьего периода родов доказало свою эффективность в предупреждении ПРК [4–6].
Со времени публикации в 1988 году отчета о первом систематическом обзоре, сравнивающего активное и выжидательное ведение родов [7], активное ведение третьего периода родов с использованием утеротоников было принято повсеместно.Однако последние наблюдения указывают на то, что во всем мире до сих пор используются многочисленные варианты данной практики [2].
Были представлены результаты анализа случаев дистоции у животных, содержащихся в зоопарках (у аноа, жирафов, горных козлов, саблерогих антилоп, двугорбых верблюдов, тигров, мартышек-диана), в лечении которых применяли специальные фармацевтические препараты (глюкокортикоиды, циенбутерол, денаверин, карбетоцин) и дистанционные инъекции, доставленные посредством дротиков. Данные процедуры описаны как очень эффективные и безопасные акушерские методыу животных, содержащихся в зоопарках [8–15].
Suetal. [6] выполнили обзор рандомизированных, контролируемых исследований, чтобы определить, является ли использование агониста окситоцина в качестве утеротоника эффективным и стандартным методом профилактики ПРК, и установить наилучший путь введения и оптимальные дозы агониста окситоцина. В этот мета-анализ включили 4 исследования (1 037 женщин) (3 исследования у женщин, перенесших роды путем кесарева сечения, и 1 исследование у женщин, перенесших вагинальные роды). Применение карбетоцина ассоциируется с низкой потребностью в массаже матки как у женщин, перенесших роды путем кесарева сечения, так и у женщин, перенесших вагинальные роды (ОШ 0,38, 95% ДИ 0,18–0,80; ОШ 0.70, 95% ДИ 0,51–0,94 соответственно).Однако данный показатель исхода документировали только в одном исследовании у женщин, перенесших кесарево сечение, и в одном исследовании у женщин, перенесших вагинальные роды. Объединенные данные этих исследований не выявили каких-либо статистически значимых различий в отношении нежелательных явлений между группами применения карбетоцина и окситоцина. Согласно данному обзору, на сегодняшний день нет достаточных доказательств того, что внутривенное введение 100 мкг карбетоцина обладает такой же эффективностью, как и окситоцин в профилактике ПРК. По сравнению с окситоцином, карбетоцин ассоциируется с низкой потребностью в применении дополнительных утеротоников и массажа матки.В отношении нежелательных явлений было ограниченное количество сравнительных доказательств.
Утеротоники широко использовались для профилактики и лечения ПРК. Синтометрин является эффективным утеротоником, применяемым для профилактики первичных ПРК, однако он вызывает такие нежелательные явления, как тошнота, рвота, гипертензия и спазм коронарных сосудов.Leungetal. сравнили эффективность и безопасность внутримышечного введения карбетоцина и внутримышечного введения синтометрина в профилактике ПРК в проспективном, двойном слепом, рандомизированном контролируемом исследовании, проведенном в родильном отделении университетской кафедры акушерства у женщин, беременных одним плодом, перенесших вагинальные роды в течение 34-й недели беременности или позже. Внутримышечное введение карбетоцина обладало такой же эффективностью, как и внутримышечное введение синтометрина в профилактике первичных ПРК после вагинальных родов. Карбетоцин реже вызывал гипертензию и ассоциировался с низкой частотой нежелательных явлений.Таким образом, карбетоцин следует считать хорошей альтернативой традиционным утеротоникам, используемым в ведении третьего периода родов [6, 16].
Карбетоцин демонстрирует более высокую эффективность, чем непрерывное вливание окситоцина и обладает схожим профилем безопасности [17]. При использовании после рождения плаценты однократная внутривенная инъекция 100 мкг карбетоцина обладает такой же эффективностью и более высокой надежностью, чем стандартное непрерывное вливание окситоцина в отношении поддержания адекватного тонуса матки и профилактики чрезмерной внутриоперационной кровопотери в процессе кесарева сечения.Это позволяет предотвратить чрезмерное кровотечение, усиленное низким тонусом матки. Карбетоцин оказывает быстрое действие и вызывает нормальные сокращения матки в течение 2 ‒ 3 минут после введения. У пациенток, получивших карбетоцин, наблюдается более низкий уровень потребности в акушерских вмешательствах. Карбетоцин обладает хорошей переносимостью [5] более длительным действием (действует приблизительно в течение 5 часов), чем окситоцин (действует в течение 1 часа и 30 минут).
Первые 24 часа после родов традиционно называют «четвертым периодом родов»; этот период является критическим из-за высокого риска развития кровотечения.В интраоперационный период не представляет труда проверить тонус матки посредством пальпации или визуальной оценки кровопотери.В этом отношении, после публикации отчета о Конфиденциальных расследованиях материнской смертности, в котором заявлено, что в Великобритании ежегодно регистрируют два случая материнской смерти из-за ПРК,оценили точность «визуальной оценки кровопотери » и издали письменные и графические алгоритмы, призванные помочь в распознавании и лечении массивных акушерских кровотечений. Boseetal. провели наблюдательное исследование с целью оценить расхождения между фактической кровопотерей и оцененной кровопотерей и пришли к заключению, что точность визуальной оценки кровопотери облегчают своевременную реанимацию и сводит к минимуму риск развития синдрома диссеминированного внутрисосудистого свѐртывания (ДВС) и уменьшает тяжесть геморрагического шока. Участие в клинических реконструкциях может способствовать раннему выявлению и своевременному лечению ПРК.Письменные и графические руководства могут помочь всему персоналу, работающему в родильных блоках [18]. Несомненно, объем кровопотери также может зависеть от типа пациенток; кровопотеря в объеме 500 мл может оказаться незначительной для «нормальной» пациентки, но может оказаться критической для пациентки с хронической анемией. Сегодня наиболее распространенным становится следующее определение кровотечения: «любая потеря крови, результатом которой могут стать признаки и симптомы гемодинамической нестабильности или кровотечение, которое при несоответствующем лечении способно вызвать гемодинамическую нестабильность».Качество сокращений матки считалось хорошим после введения карбетоцина, насколько мы могли проверить в ходе нашего сравнительного исследования эффективности карбетоцина и окситоцина у пациенток, перенесших кесарево сечение.Данная популяция была однородной в отношении анестезии и гемодинамической стабильности, что позволило выполнить сравнение двух молекулярных формул.
Одним из критерием данного исследования, в ходе которого оценивали эффективность карбетоцина в сравнении с окситоцином (молекула сравнения), была высота стояния дна матки на уровне пупка после введения препарата (карбетоцин или окситоцин).Таким образом, было показано, что доля пациенток, у которых высота стояния дна матки в области пупка после введения препарата в группе применения карбетоцина была существенно выше, чем в группе применения окситоцина.Данный показатель является надежным клиническим доказательством эффективности карбетоцина в отношении поддержания адекватного тонуса матки.
Карбетоцин обладает хорошей переносимостью и при мониторинге в течение до 24 часов после введения демонстрирует более высокую гемодинамическую стабильность, чем окситоцин. Частота и тип нежелательных явлений, наблюдавшихся в группе применения карбетоцина, были схожими с таковыми в группе применения окситоцина. Потение наблюдалось в группе применения карбетоцина немного чаще,чем в группе применения окситоцина. Это известный эффект, обусловленный приливом крови в общем кровообращении в процессе родов.Могут присутствовать боли в животе, похожие на спазмы, обусловленные сокращениями матки, но для клиницистов это скорее признак того, что препарат оказывает эффективное действие на тонус матки и что желаемая цель достигнута.
Насколько нам известно, до настоящего времени не проводилось специальных исследований взаимодействий карбетоцина с другими лекарственными средствами.Тем не менее, мы не наблюдали никаких фармакологических взаимодействий с лекарственными средствами, которые использовал анестезиолог в процессе хирургической операции, или с лекарственными веществами, применявшимися в послеродовом периоде. До появления карбетоцина практика мониторинга и ведения пациенток варьировала в разных больницах и разных странах.Длительность и доза вливания окситоцина и послеоперационный мониторинг также не были однотипными.
Применение карбетоцина позволяет некоторым образом стандартизировать практику. Теперь достаточно сделать инъекцию карбетоцина непосредственно в операционном блоке; послеоперационное наблюдение также упрощается [19].

Заключение

Карбетоцин позволяет при помощи однократной внутривенной инъекции получить результаты, эквивалентные таковым при использовании окситоцина для поддержания тонуса матки и ограничения потери крови в интраоперационный и послеоперационный период в процессе родов путем кесарева сечения. Кроме того, карбетоцин и окситоцин обладают сопоставимой переносимостью. Даже в нашем исследовании тип и частота нежелательных явлений были практически схожими в обеих группах исследования. Таким образом, эффективность карбетоцина, благодаря его длительному периоду полувыведения, обеспечивает единственная инъекция, тогда как окситоцин необходимо применять в разных дозах в виде повторных инъекций или вливания в течение нескольких часов [5].
Благодаря длительному действию и простоте применения карбетоцин позволяет стандартизировать процедуры, что на сегодняшний день единодушно считаются абсолютно необходимым. Вышеуказанные свойства карбетоцина позволяют выработать простые, воспроизводимые и применимые протоколы во всех центрах, что повысит уровень профилактики атонии матки и связанных с этим заболеванием осложнений. Наконец, в настоящее время карбетоцин является объектом исследований новых показаний к его применению: например, дальнейшего изучения требует его использование после вагинальных родов [2]. Но что касается сегодняшнего дня, карбетоцин хорошо работает в превентивных стратегиях, и современный опыт позволяет утверждать, что карбетоцин представляет интерес в качестве альтернативы окситоцину в профилактике атонии матки после родов путем кесарева сечения.
Заявление об отсутствии конфликта интересов Авторы статьи не имеют финансовых отношений с организацией, которая является спонсором данного исследования. Также авторы статьи заявляют о том, что у них был полный контроль над первичными данными, и что они согласны с тем, что Журнал может, по запросу, проверить эти данные.

Список литературы

1. 1. McDonald S (2007) Management of the third stage of labor. J Midwifery Womens Health 52:254–261. doi:10.1016/j.jmwh. 2007.02.012
2. 2. Chong YS, Su LL, Arulkumaran S (2004) Current strategies for the prevention of postpartum haemorrhage in the third stage of labour. CurrOpinObstetGynecol 16:143–150. doi:10.1097/00001703-200404000-00008
3. 3. Mousa HA, Cording V, AlWrevic Z (2008) Risk factors and interventions associated with major primary postpartum hemorrhage unresponsive to Wrst-line conventional therapy. ActaObstetGynecolScand 87:652–661. doi:10.1080/00016340802087660
4. 4. Wandabwa J, Doyle P, Todd J et al (2008) Risk factors for severe post partumhaemorrhage in Mulago hospital, Kampala, Uganda. East Afr Med J 85:64–71
5. 5. Hunter DJ, Schulz P, Wassenaar W (1992) EVect of carbetocin, a long-acting oxytocin analog on the postpartum uterus. ClinPharmacolTher 52:60–67
6. 6. Su LL, Chong YS, Samuel M (2007) Oxytocin agonists for preventing postpartum haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 3:CD005457
7. 7. Prendiville WJ, Harding JE, Elbourne DR et al (1988) The Bristol third stage trial: active versus physiological management of third stage of labour. BMJ 297:1295–1300
8. 8. Eulenberger K (2000) Medical treatment of dystocia in zoo animals. DtschTierarztlWochenschr 107:512–515
9. 9. Handler J, HoVmann D, Weber F et al (2006) Oxytocin does not contribute to the eVects of cervical dilation on progesterone secretion and embryonic development in mares. Theriogenology66:1397–1404. doi:10.1016/j.theriogenology.2006.04.032
10. 10. Cort N, Einarsson S, Aström G (1982) EVect of oxytocin and its long-acting analog on milk let-down and intramammary pressure in healthy lactating sows. Am J Vet Res 43:1283–1285
11. 11. Atke A, Vilhardt H (1987) Uterotonic activity and myometrial receptor aYnity of 1-deamino- 1-carba-2-tyrosine(O-methyl)-oxytocin. ActaEndocrinol (Copenh) 115:155–160
12. 12. Dansereau J, Joshi AK, Helewa ME et al (1999) Double-blind comparison of carbetocin versus oxytocin in prevention of uterine atony after cesarean section. Am J ObstetGynecol 180:670–676.doi:10.1016/S0002-9378(99)70271-1
13. 13. Norström A, Andersson A, Vilhardt H (1990) Contractile eVect of oxytocin and 1-deamino- 1-carba-2-tyrosine (O-methyl)-oxytocin in myometrial tissue from non-pregnant and term pregnant women.ActaEndocrinol (Copenh) 122:566–568
14. 14. Engstrøm T, Barth T, Melin P et al (1998) Oxytocin receptor binding and uterotonic activity of carbetocin and its metabolites following enzymatic degradation. Eur J Pharmacol 355:203– 210.doi:10.1016/S0014-2999(98)00513-5
15. 15. Boucher M, Horbay GL, GriYn P et al (1998) Double-blind, randomized comparison of the eVect of carbetocin and oxytocin on intraoperative blood loss and uterine tone of patients undergoingcesarean section. J Perinatol 18:202–207
16. 16. Bajcsy AC, Szenci O, van der Weijden GC et al (2006) TheeVect of a single oxytocin or carbetocin treatment on uterine contractility in early postpartum dairy cows. Theriogenology 65:400–414.doi:10.1016/j.theriogenology.2005.05.040
17. 17. Silcox J, Schulz P, Horbay GL et al (1993) Transfer of carbetocin into human breast milk. ObstetGynecol 82:456–459
18. 18. Leung SW, Ng PS, Wong WY et al (2006) A randomised trial of carbetocin versus syntometrine in the management of the third stage of labour. BJOG 113:1459–1464. doi:10.1111/j.1471-0528.2006.01105.x
19. 19. Bose P, Regan F, Paterson-Brown S (2006) Improving the accuracy of estimated blood loss at obstetric haemorrhage using clinical reconstructions. BJOG 113:919–924. doi:10.1111/j.1471-0528.2006.01018.x