Пабал

Карбетоцин и окситоцин в профилактике послеродовых кровотечений после кесарева сечения: результаты двойного слепого, рандомизированного исследования

G Attilakos, ^a D Psaroudakis,^a ,J Ash,^a R Buchanan,^a C Winter,^aF Donald,^aT Draycott,^aLP Hunt,^b

^aУправление охраны здоровья матери и ребенка, больница Саусмид, район Норт-Бристоль Общественный фонд государственной службы здравоохранения, Бристоль, Великобритания

^bНаучно-клинический отдел в районе Саус-Бристоль, Институт жизни и здоровья ребенка, Бристольский университет, Бристоль, Великобритания Адрес для направления корреспонденции: доктор Г. Аттилакос (G Attilakos), Отделение фетальной медицины, больница Сент-Майклl, Университетские больницы Бристольского общественного фонда государственной службы здравоохранения, Бристоль BS2 8EG, Великобритания. E-mails georgeattilakos@doctors.org.uk, georgeattilakos@hotmail.com

Цель исследования:Сравнить эффективность карбетоцина и окситоцина при введении после кесарева сечения с целью профилактики послеродового кровотечения (ПРК)
Дизайн исследования : Двойное слепое, рандомизированное, одноцентровое исследование (в соотношении 1:1).
Исследовательский центр:Учебная больница в Бристоле, Великобритания, принимающая 6000 родов в год.
Популяция исследования: Женщины, рожающие в срок путем элективного или экстренного кесарева сечения под местной анестезией, исключая женщин с предлежанием плаценты, многоплодной беременностью и отслойкой плаценты.
Методы: Женщин в рандомизированном порядке распределили в группы применения карбетоцина в дозе 100 мкг или окситоцина в дозе 5 МЕ внутривенно после рождения ребенка. Во всем остальном внутриоперационный уход был стандартным и решение о применении дополнительных утеротоников оперирующий хирург. Анализ выполнили на выборке «все пациенты, начавшие получать лечение».
Показатель основного исхода: Доля женщин в каждой группе исследования, которым потребовалось введение дополнительных фармакологических утеротоников.
Результаты: Существенно большему числу женщин потребовались дополнительные утеротоники в группе применения окситоцина (45,5 % и 33,5 %, относительный риск 0,74, 95 % ДИ 0,57 – 0,95). Большинство женщин получили вливание окситоцина. В отношении дополнительных показателей исходов, включая массивное ПРК, переливание крови и снижение уровня гемоглобина, существенных межгрупповых различий не наблюдалось.
Заключение: Карбетоцин ассоциируется с более низкой частотой использования дополнительных утеротоников. Остается неясным, может ли это снизить частоту ПРК и переливание крови.
Ключевые слова: кесарево сечение, карбетоцин, окситоцин, послеродовое кровотечение.

Введение

Послеродовые кровотечения (ПРК) являются причиной почти четверти всех случаев материнской смертности по всему миру¹ и была второй из наиболее распространенных причин материнской смертности в Великобритании за трехгодичный период с 2000 по2002 год.² Кесарево сечение является признанным фактором риска ПРК³, и во всем мире частота родов путем кесарева сечения увеличивается.⁴
Применение утеротоников после рождения ребенка снижает вероятность ПРК⁵, и в настоящее во всех случаях кесарева сечения в Великобритании рекомендуют использовать по 5 МЕ окситоцина в виде медленного внутривенного вливания.⁶ Однако использование дополнительных утеротоников является распространенным методом⁷остановки кровотечения или профилактики кровотечения при наличии факторов риска ПРК. Аудит, проведенный в нашей больнице, выявил, что дополнительное вливание окситоцина в течение 4 часов использовали более чем в 20 % случаев кесарева сечения.
Карбетоцин ‒ это синтетический аналог человеческого окситоцина со структурными модификациями, которые увеличивают период полувыведения, и, следовательно, пролонгируют его фармакологическое действие.8 Два двойных слепых рандомизированных исследования, в которых сравнили действие 100 мкг карбетоцина (зарегистрированная доза) и окситоцина при введении в болюсной дозе и в виде вливания, после кесарева сечения. В первом исследовании⁹ значительно большему числу женщин в группе применения окситоцина потребовалось введение дополнительных утеротоников. Во втором исследовании¹⁰ значительных различий в интраоперационной кровопотере не наблюдалось. Однако ни в одном из этих двух исследований не провели прямого сравнения действия карбетоцина и рекомендованной (и зарегистрированной) дозы окситоцина (5 МЕ), поэтому мы выполнили данное сравнение в двойном слепом, рандомизированном исследовании. .

Методы

Исследовательский центр
Исследование было проведено в больнице Саусмид, являющейся учебной больницей в Бристоле, Великобритания. В больнице ежегодно принимают примерно 6000 родов.
Дизайн исследования
Двойное слепое, рандомизированное одноцентровое исследование (в соотношении 1:1).
Основной показатель исхода
Доля женщин в каждой группе исследования, которым потребовалось введение дополнительных фармакологических утеротоников.
Дополнительные показатели исходов
Измеренная кровопотеря, разница между уровнем гемоглобина до и после операции, основные жизненные показатели в процессе и операции и в послеоперационный период, тонус матки, частота переливания крови и нежелательные явления. Критерии включения
Женщины, беременные одним плодом, перенесшие элективное или экстренное кесарево сечение после 37-й недели беременности.

Критерии исключения

Женщин с многоплодной беременностью, предлежанием плаценты и преждевременной отслойкой плаценты исключали из исследования из-за более высокого риска кровотечения при данных состояниях, поэтому мы решили, что было бы неуместно предлагать этим женщинам участвовать в исследовании. Женщин, перенесших кесарево сечение под общей анестезией, также исключали из исследования, поскольку карбетоцин зарегистрирован для использования только при местной анестезии. Кроме того, мы исключили женщин, перенесших кесарево сечение до 37-й недели беременности (в этом случае кесарево сечение приравнивалось к экстренной операции, такие роды составили небольшую группу среди родов, произошедших в срок), и женщин, перенесших кесарево сечение из-за фетального или материнского дистресса, в этих случаях, ввиду временных ограничений, не было возможности и/или было неуместно предлагать женщинам участие в исследовании или рандомизированно относить их в одну из групп лечения.

Оценка размера выборки

Ранее проведенный в нашей больнице аудит (2004 год) (больница Саусмид, Общественный Фонд Государственной Службы Здравоохранения района Норт Бристоль) показал, что дополнительные утеротоники использовали после кесарева сечения в 21 % случае. Мы предположили, что карбетоцин мог бы снизить данный показатель до 10 %, что было бы статистически значимым результатом (в Канадском многоцентровом исследовании9 карбетоцин снизил использование дополнительных утеротоников с 10,1 % до 4,7 %). Величину статистической мощности рассчитали при помощи программы SigmaStat версия 2.03 (SPSS Inc, Чикаго, штат Иллинойс, США). Мы рассчитали, что для обнаружения данной разницы размер выборки исследования должен составлять 338 женщин (по 169 женщин в каждой группе) (21 % и 10 %, статистическая мощность 80 %, a = 0,05). Мы решили предложить участие в исследовании 190 женщинам в каждой группе (всего 380 женщин), что позволяло получить желаемый размер выборке после всех случаев отказа от участия, ошибок при рандомизации и так далее.

Набор участников и согласие на участие в исследовании

В клинике дородового наблюдения, к женщинам, которым проводили элективное кесарево сечение, подходили и предлагали принять участие в исследовании. Кроме того, мы предлагали принять участие в исследовании женщинам, которым проводили стимулирование родовой деятельности, и женщина в раннем периоде родов с факторами риска кесарева сечения (например, кесарево сечение в анамнезе, макросомия плода и так далее.). Женщинам в раннем периоде родов предлагали принять участие в исследовании только в том случае, если у них было достаточно времени, чтобы обдумать свое участие в исследовании (по меньшей мере, 4 часа), и если они не испытывали слишком сильный стресс, обусловленный родами (например, эпидуральная анальгезия). Женщины, решившие принять участие в исследовании, подписывали согласие.

Рандомизация

Последовательность рандомизации (в соотношении 1:1 ‒ блоки по 10 без стратификации) была генерирована компьютером. Женщин рандомизировали в группы применения 5 МЕ окситоцина (Синтоцинон®; «Альянс», Чиппенхэм, Великобритания) или 100 мкг карбетоцина (Пабал®; «Ферринг Лэнгли», Лэнгли, Великобритания). Приготовление «замаскированных» ампул выполнила компания DHP Ltd. (Поуис, Великобритания), которая поставила 380 последовательно п which provided 380 последовательно пронумерованных ампул в коробках с этикеткой, в каждой из которых находилось по одной ампуле с 1 мл исследуемого препарата (окситоцин или карбетоцин в соответствии с порядком рандомизации) с ампуловскрывателем, уже установленным на верхней части ампулы, позволяющим снизить риск разбить ампул. Все коробки и ампулы содержали идентификационные этикетки с номером, присвоенным в данном исследовании (1 – 380), который служил единственным отличием между упаковками разных препаратов. Последовательность случайного распределения оставалась замаскированной для исследователей до завершения исследования и до начала выполнения анализа полученных данных. Женщин, согласившихся принять участие в исследовании, сразу рандомизировали в исследование до перевода в операционную, когда следующую по порядку коробку с ампулой брали в операционную, чтобы ввести исследуемый препарат после рождения ребенка

Введение исследуемого препарата

Исследуемый препарат (карбетоцин или окситоцин) разводили в 10 мл нормального физиологического раствора, и после рождения ребенка анестезиолог вводил препарат медленно (в течение 30 – 60 секунд) внутривенно. Медленное введение было необходимо для снижения потенциального вредного действия окситоцина (и возможно, карбетоцина) на гемодинамику^1,12 . Во всем остальном внутриоперационный и послеоперационный уход был стандартным.

Решение о применении дополнительных утеротоников принимал оперирующий хирург. На момент проведения исследования в акушерском отделении не было руководства с описанием факторов риска, при которых следовало бы в профилактических целях вводить дополнительные утеротоники.

Сбор данных

Исследователи записали демографические и постнатальные данные, а также данные по беременности в бланках исследования. Данные, относящиеся к хирургической операции [показание к проведению кесарева сечения, оцененный объем кровопотери, применение дополнительного утеротоника (утеротоников), тонус матки по шкале от 1 до 10 и нежелательные явления] оперирующий акушер записывал в бланках исследования. Хирург оценивал кровопотерю обычным способом (визуальная оценка, количество использованных тампонов и объем откачанной крови). Показатели кровяного давления и пульс записывали в карточках анестезии и реанимации. За женщинами, принявшими участие в исследовании, наблюдали до их выписки из больницы.

Статистический анализ

Данные проанализировали на выборке «все пациенты, начавшие получать лечение». Простые межгрупповые сравнения выполнили с помощью тестов хи-квадрат (с поправкой на непрерывность в таблицах 2 х 2) и t-тестов Стьюдента для категориальных и непрерывных переменных соответственно. U-тесты Манна-Уитни использовали для анализа переменных, имевших ненормальное распределение. Средние профили кровяного давления и частоты сердечных сокращений, измеренные в течение 40 минут после введения исследуемого препарата, сравнили с повторными измерениями в Дисперсионном Анализе, используя функцию «proc MIXED», включенную в пакет программного обеспечения для системного статистического анализа (SAS версия 9.1; SAS Inst. Inc., Кэри, штат Северная Каролина, США, 2002/3). Во всех анализах использовали 5 % уровень значимости.

Одобрение комитета по этике

Одобрение на проведение данного исследования дал Комитет по этике биомедицинских исследований в Ньюкасле 1 (референтный номер: 05/Q0905/137). Данное исследование было зарегистрировано в Европейской Базе Данных Клинических Исследований (номер в системе EudraCTr: 2005-002812-94). При составлении отчета по данному исследованию мы руководствовались стандартами, изложенными в декларации CONSORT.¹³

Результаты

Набор участников исследования и их рандомизацию провели в период с ноября 200 года по июль 2007 года. Схема рандомизации представлена на Рисунке 1. В конечном итоге, приблизительно 40 % женщин, которым предложили участие в исследовании, были рандомизированно распределены в группы исследования, 26 % женщин отказались участвовать в исследовании, и 34 % женщинам не потребовалось проводить кесарево сечение, хотя их включили в исследование и могли бы рандомизировать, если бы у них были абдоминальные роды. В общей сложности при рандомизации было допущено три ошибки, и в каждом из этих случаев ошибка состояла в том, что открывали следующую по порядку упаковку. В общей сложности 377 женщин рандомизировали в исследование и проанализировали. Исходные демографические данные, в целом, были схожими в двух группах (см. Таблицу 1). Приблизительно у 40 % участниц исследования роды прошли путем экстренного кесарева сечения, и больше чем у половины женщин это были повторные роды. Кроме того, почти у одной трети женщин были ПРК в анамнезе или другие факторы риска, и пропорции были схожими между двумя группами.

Таблица 1. Демографические и другие исходные данные в двух группах исследования; данные представлены как n (%), если не указано иное

	Карбетоцин (n = 188)	Окситоцин (n = 189)
Медианный возраст (диапазон)	32 (18 – 42)	32 (18 – 44)
Средний ИМТ (СО)	27,5 (5,7)	27,3 (6,4)
Паритет родов (диапазон)	1 (0–6)	1 (0–7)
Повторно родящие (%)	110 (58,5)	114 (60,3)
Кесарево сечение в анамнезе (%)	87 (46,3)	94 (49,7)
Экстренное кесарево сечение (%)	82 (43,6)	73 (38,6)
ПРК в анамнезе (%)	26 (13,8)	24 (12,7)
Другие факторы риска ПРК (%)	61 (32,4)	55 (29,1)
Один фактор риска	49 (26,1)	43 (22,8)
Два фактора риска	12 (6,4)	12 (6,4)
Длительные роды	25 (13,3)	23 (12,2)
Кесарево сечение в анамнезе	12 (6,4)	15 (7,9)
Высокий индекс массы тела	7 (3,7)	9 (4,8)
Другое	29 (15,4)	20 (10,6)
Средняя масса тела новорожденного (г) (СО)	3491 (567)	3496 (556)

Таблица 2. Данные по исходам в двух группах исследования; представлены в виде значений частоты и процентной доли, если не указано иное

	Карбетоцин (n = 188)	Окситоцин (n = 189)	Сравнение
Дополнительные утеротоники	63 (33,5 %)	86 (45,5 %)	ОР 0,74 [95 % ДИ 0,57 –0,95] р=0,023*
Классификация
5 – 10 МЕ окситоцина	21 (11,2 %)	29 (15,3 %)	Потребность в других утеротониках:
Другие утеротоники	42 (22,3 %)	57 (30,2 %)	ОР 0,74 [95 % ДИ 0,53 –1,04] р=0,11*
Вливание окситоцина	40 (21,3 %)	55 (29,1 %)	ОР 0,73 [95 % ДИ 0,51 –1,04] р=0,10*
Введение дополнительных уторотоников для профилактики ПРК
Профилактика ПРК	43 (22,9 %)	51 (27,0 %)	Потребность в лечении ПРК ОР 0,57
Лечение ПРК	20 (10,6 %)	35 (18,5 %)	[95 % ДИ 0,35 – 0,96] р=0,043*
Измеренная кровопотеря (мл)
Медиана (МКР)	500 (400 – 700)	500 (400 – 600)	р=0,39**
(диапазон)	(100 – 9000)	(200 – 1600)
Измеренная кровопотеря >1000 мл	9 (4,8 %; n=186)	9 (4,8 %)
Тонус матки, медиана (диапазон)	9 (1 – 10)	9 (1 – 10)	р=0,14**
Женщины, которым выполнили переливание крови	4 (2,1 %)	5 (2,6 %)	р>0,99**
Уровень гемоглобина (г/дл)
Среднее (СО) до операции	12,0 (1,0)	12,1 (1,1; n=188)	р =0,84* (р=0,92**)
Среднее (СО) после операции	10,4 (1,3; n=183)	10,4 (1,3; n=185)
Среднее снижение*****[95 % ДИ]	1,6 [95 % ДИ 1,5 – 1,8]	1,6 [95 % ДИ 1,5 – 1,8]
Высота дна матки под областью пупка в день 1	37 (19,7 %)	32 (16,9 %)
Вторичное ПРК	0 (0 %)	0 (0 %)
Тонус матки в день 1, медиана (диапазон)	9 (5 – 10)	9 (7 – 10)	р=0,73**

* критерий хи-квадрат с поправкой на непрерывность.

** двусторонний U-тест Манна-Уитни.

***двусторонний выборочный критерий Стьюдента

****Сравнение, скорректированное по значению до операции, рассчитанному с помощью анализа ковариации.

*****Среднее изменение, рассчитанное на полных парах.

Основные и дополнительные показатели исходов представлены в Таблице 2. Более чем одной трети женщин, принявших участие в исследовании, потребовалось введение дополнительных утеротоников. В группе применения карбетоцина введение дополнительных утеротоников потребовалось 33,5 % женщин, тогда как в группе применения окситоцина дополнительные утеротоники использовали у 45,5 % женщин [относительный риск (ОР) 0,74, 95 % доверительный интервал (95 % ДИ) 0,57 – 0,95, р=0,023). Таким образом, в группе применения окситоцина дополнительные утеротоники потребовались значительно большему числу женщин. Большинству из этих женщин провели вливание 40 МЕ окситоцина, и, как правило, продолжительность вливания составляла 4 часа. Хирурги записывали в бланке исследования, применялись ли дополнительные утеротоники для лечения ПРК (по оценке хирурга) или для профилактики ПРК. В группе применения окситоцина лечение ПРК чаще являлось показанием для применения дополнительных утеротоников, и межгрупповое различие обладало статистической значимостью. Не наблюдалось значительных различий в оцененном объеме кровопотери, показателях тонуса матки в конце хирургической операции, числе женщин с массивным ПРК (объем кровопотери более 1000 мл) и числе женщин, которым потребовалось переливание крови. Также не наблюдалось значительных межгрупповых различий в среднем значении снижения уровня гемоглобина после операции, в высоте дна матки и послеродовых показателях тонуса матки.

Таблица 3. Анализы в подгруппах с использованием данных по ПРК и паритету родов

	Карбетоцин (%)	Окситоцин (%)
Нет факторов риска ПРК	31/113 (27)	45/118 (38)	ОР 0,72 [95 % ДИ 0,49 – 1,05]
ПРК в анамнезе и/или по меньшей мере один фактор риска ПРК	32/75 (43)	41/71 (58)	ОР 0,74 [95 % ДИ 0,53 – 1,03]
Первородящая	38/78 (49)	42/75 (56)	ОР 0,87 [95 % ДИ 0,64 – 1,18]
Повторно родящая	25/110 (23)	44/114 (39)	ОР 0,59 [95 % ДИ 0,39 – 0,89]

Результаты анализа в подгруппах по наличию факторов риска, включая ПРК в анамнез, а также по паритету родов представлены в Таблице 3. Частота использования дополнительных утеротоников была более низкой в группе применения карбетоцина независимо от наличия факторов риска ПРК. Что интересно, не наблюдалось значительных различий в использовании дополнительных утеротоников у первородящих женщин (высокая частота использования дополнительных утеротоников в обеих группах исследования), при этом карбетоцин в основном снижал использование дополнительных утеротоников у повторнородящих женщин. Однако в логистической регрессионной модели, связывающей логарифм отношения шансов применения дополнительного окситоцина с группой лечения и паритетом родов, взаимовлияние между группой и паритетом родов не обладало статистической значимостью (р=0,29).

В группе применения карбетоцина у одной женщины после кесарева сечения развилось массивное ПРК из-за задержки первого периода родов. В общей сложности эта женщина потеряла 9000 мл крови, и ей выполнили переливание 14 единиц эритроцитов. Кроме карбетоцина ей ввели две дозы эргометрина, 800 мкг мизопростола, 1250 мкг карбопроста и 40 МЕ окситоцина в виде 4-часового вливания. Маточные артерии перевязали, и удалось избежать гистерэктомии в процессе кесарева сечения.

На Рисунке 2 представлены средние значения систолического кровяного давления, диастолического кровяного давления и частоты сердечных сокращений, полученные в течение 40 минут после введения препарата. Наблюдаются значительные изменения по времени (р<0,001 для систолического кровяного давления, диастолического кровяного давления и частоты сердечных сокращений), но без существенного основного эффекта группы (р=0,77, р=0,57 и р=0,77 соответственно).

В сводной Таблице S1 представлены нежелательные явления, наблюдавшиеся в двух группах лечения. Профиль нежелательных явлений был схожим в двух группах, и между группами не наблюдалось существенных различий в количестве женщин, у которых развилось по меньшей мере одно нежелательное явление.

Рисунок 2. Среднее систолическое кровяное давление (КД), диастолическое КД и пульс в течение 40 минут после введения исследуемого препарата.

Обсуждение

Насколько нам известно, это было первое исследование, в ходе которого сравнили действие карбетоцина с таковым зарегистрированной дозы окситоцина. Полученные результаты продемонстрировали повышенную частоту использования дополнительных утеротоников в группе применения окситоцина. Большинство женщин, которым ввели дополнительные утеротоники, получили окситоцин в виде болюсной дозы или вливания. Почти каждая третья женщина в группе применения окситоцина получила дополнительное вливание окситоцина, длительность которого обычно составляла 4 часа. Причиной введения дополнительных утеротоников в группе применения окситоцина (согласно мнению хирурга) значительно чаще было лечение ПРК.

Полученные результаты указывают на то, что карбетоцин может быть более мощным утеротоником, однако остается неясным, позволит ли это снизить частоту ПРК и особенно частоту массивных ПРК. Конечно, между группами не было значительных различий в отношении оцененной кровопотери, хотя полученные значения могли быть неточными,¹⁴ особенно при объеме кровопотери более 600 мл.¹⁵ Также между двумя группами не наблюдалось различий в отношении снижения уровня гемоглобина после операции, хотя это может быть неточным показателем кровопотери. В соответствии с протоколом родильного отделения, у 90 % женщин в обеих группах уровень гемоглобина также измерили на второй день после операции. Все ранее проведенные исследования карбетоцина^9,10 продемонстрировали более низкую частоту использования дополнительных утеротоников, однако ни в одном исследовании (включая данное исследование) не было продемонстрировано существенных различий в частоте ПРК, что, бесспорно, является более важным показателем исходов. Объяснение этого может состоять в том, что только широкомасштабное исследование с участием многих тысяч женщин может обладать адекватной статистической мощностью, чтобы продемонстрировать существенные различия в этом достаточно редком исходе. Возможно, широкомасштабные ретроспективные исследования в тех странах и научно-исследовательских центрах, где карбетоцин применяется в рутинном порядке, могут дать интересные данные, хотя не все исследования могут оказаться беспристрастными.

Тем не менее, более низкая частота использования дополнительных утеротоников является важным показателем исходов, который может означать возможность снижения затрат на лечение, учитывая что дополнительные утеротоники требуют более длительного введения в родильной/послеродовой палате. Однако экономии средств может не произойти из-за более высокой стоимости карбетоцина по сравнению с окситоцином. В Великобритании одна ампула карбетоцина (одна доза) стоит 17,64 £ (хотя можно найти карбетоцин и по более низкой цене), тогда как ампула с 10 МЕ окситоцина стоит 0,86 £.

Данные по гемодинамике обнадеживают, поскольку между двумя группами лечения не наблюдалось существенных различий. При применении окситоцина гемодинамические изменения происходят в течение первых 5 минут¹², и в нашем исследовании исходы не включали непрерывный мониторинг гемодинамики в течение данного периода времени, так как ранее было продемонстрировано, что оба препарата обладают схожими гемодинамическими профилями. Хотя медленное введение утеротоников, по всей видимости, снижает их влияние на гемодинамику,¹² дальнейшие исследования, сравнивающие гемодинамические профили карбетоцина и окситоцина путем инвазивного мониторинга с использованием внутриартериального катетера, могут дать надежные данные по этому параметру.

В целом, схожесть профилей нежелательных явлений двух препаратов обнадеживает. Можно было бы утверждать, что некоторые из нежелательных явлений не являются «истинными», а скорее развиваются на фоне гипотензии или вследствие хирургического вмешательства.

Мы свели к минимуму пристрастность в оценке действия препарата, используя двойной слепой рандомизированный дизайн, и расширили внешнюю валидность результатов, включив в популяцию исследования подгруппу родов с экстренным кесаревым сечением. Нам удалось достичь низкого уровня ошибок в рандомизации благодаря полным данным по основному исходу у всех рандомизированных женщин. Однако мы не собрали данные для 26,5 % женщин, которые пoлучили предложение принять участие в исследовании, но отказались, в связи с чем у нас не было возможности сравнить их характеристики с таковыми женщин, согласившихся участвовать в исследовании. В целом, популяция рандомизированных женщин включала 37 % всех случаев кесарева сечения, которые произошли в период проведения исследования, указывая, что популяция исследования была репрезентативной в отношении кесарева сечения.

Однако потенциальным недостатком исследования было то, что частота использования дополнительных утеротоников была необычно высокой в популяции исследования. Общий уровень использования дополнительных утеротоников в исследовании приблизился к 40 %, тогда как проведенный годом ранее аудит выявил 20 % уровень. Трудно объяснить данное изменение в столь короткое время, но оно может быть обусловлено более низким порогом использования дополнительных утеротоников у более молодых акушеров (обычно в виде вливания окситоцина) для профилактики ПРК. Другим объяснением может быть то, что почти у одной трети женщин в популяции данного исследования был, по меньшей мере, один фактор риска ПРК. В ходе недавно проведенного инспектирования акушерской практики в Великобритании ⁷ выявили, что примерно 20 % клиницистов используют вливание окситоцина в рутинном порядке, а 80 % применяют окситоцин селективно, при наличии факторов риска. В нашем исследовании, согласно мнению оперирующих хирургов, более 50 % дополнительных утеротоников использовали для профилактики ПРК. Тем не менее, результаты анализа в подгруппе, представленные в Таблице 3, продемонстрировали, что карбетоцин снижает частоту использования дополнительных утеротоников независимо от наличия факторов риска ПРК.

Результаты анализа во второй подгруппе продемонстрировали отсутствие существенных различий в основном исходе у повторно родящих женщин, возможно из-за того, что частота использования утеротоников была высокой в обеих группах (почти 50 %). По всей видимости, это стало результатом более высокой доли экстренного кесарева сечения среди первородящих женщин. Примечательно, что действие карбетоцина было более явным у повторно родящих женщин (ОР 0,59), однако результаты анализов в подгруппах необходимо интерпретировать с осторожностью из-за неизбежно малого числа участниц исследования.

В связи с высокой частотой использования дополнительных утеротоников (в большинстве случаев в виде вливания) поднялся вопрос о том, следует ли использовать вливание дополнительного окситоцина в рутинном порядке после кесарева сечения, учитывая короткий период полувыведения окситоцина. В настоящее время это является предметом рандомизированного исследования.¹⁶ Если вливание окситоцина демонстрирует свое превосходство над болюсной дозой окситоцина, следующим логическим шагом должно было бы стать сравнение действия карбетоцина с таковым болюсной дозой окситоцина с последующим вливанием окситоцина. Такое исследование должно включить в показатели исходов продолжительность пребывания в родовой /послеоперационной палате, поскольку это влияет на эффективность занятости родильных отделений.

Неизвестно, можно ли экстраполировать на вагинальные роды данные по карбетоцину, полученные у женщин, перенесших кесарево сечение. Было проведено одно рандомизированное исследование,¹⁷ в ходе которого сравнили действие карбетоцина и окситоцина после вагинальных родов. Данное исследование продемонстрировало увеличение частоты применения дополнительных утеротонических вмешательств (в основном в виде массажа матки) в группе применения окситоцина. Также было проведено два рандомизированных исследования, в ходе которых сравнили действие карбетоцина и синтометрина (производства компании «Альянс», Alliance) после вагинальных родов.^18,19 Данные исследования не продемонстрировали существенных различий между двумя группами в отношении частоты использования дополнительных утеротоников, снижения уровня гемоглобина,¹⁸ частоты ПРК и оцененной кровопотери. Однако оба исследования продемонстрировали, что карбетоцин ассоциируется со значительно более низкой частотой тошноты и рвоты. Ранее проведенное исследование¹⁸ продемонстрировало, что карбетоцин ассоциируется с более низкой частотой гипертензии через 30 и 60 минут после введения, но с более высокой частотой материнской тахикардии. Эти исходы не наблюдались в другом исследовании.¹⁹ Таким образом, что касается кесарева сечения, невозможно определить, снижает ли карбетоцин частоту ПРК после вагинальных родов, вероятно потому, что во всех этих исследованиях мощность статистического анализа в отношении данного редкого исхода была недостаточно высокой.

Поскольку карбетоцин и окситоцин обладают схожим гемодинамическим профилем (и оба препарата, по всей видимости, обладают более «мягким» профилем нежелательных явлений и гемодинамики, чем синтометрин), карбетоцин может стать препаратом выбора у женщин с противопоказаниями к применению синтометрина, в частности, у женщин с гипертензивными нарушениями во время беременности и у женщин с сердечными проблемами. В настоящее время преэклампсия и эклампсия включены в Британскую национальную рецептурную книгу как противопоказания к применению карбетоцина. Сердечно-сосудистое заболевание включено в раздел «Предупреждения» с рекомендацией избегать использовать препарат у женщин с сердечно-сосудистым заболеванием. Однако, если схожесть гемодинамических профилей двух препаратов была бы подтверждена в исследовании, схожем с исследованием Thomas et al.¹²(в котором использовали внутриартериальные катетеры для непрерывного измерения кровяного давления), тогда карбетоцин был бы предпочтительным препаратом, поскольку уже было продемонстрировано, что он снижает частоту использования дополнительных утеротоников и также может снижать частоту ПРК. Проведение такого исследования должно стать приоритетной задачей.

В заключение, карбетоцин снижает уровень использования дополнительных утеротоников после кесарева сечения по сравнению с зарегистрированной дозой окситоцина (5 МЕ). Если карбетоцин демонстрирует гемодинамический профиль, схожий с таковым окситоцина, он может стать препаратом выбора у женщин с гипертензивными нарушениями или сердечными проблемами. На вопрос, может ли карбетоцин снижать частоту ПРК, пока не получено ответа.

Раскрытие интересов

George Attilakos получил средства на поездку из компании «Ферринг» (Ferring) на международное совещание для представления данных, полученных в ходе исследования. Jonathan Ash получил средства на поездку из компании «Ферринг» на международное совещание для представления данных, полученных в ходе исследования.

Вклад авторов

GA выработал идею, выполнил обзор научной литературы, разработал дизайн исследования, предлагал женщинам участвовать в исследовании, собирал данные, участвовал в выполнении статистического анализа и написал рукопись статьи. JA предлагал женщинам участвовать в исследовании, собирал данные и участвовал в создании рукописи статьи. RB предлагал женщинам участвовать в исследовании, собирал данные и участвовал в создании рукописи статьи. CW предлагал женщинам участвовать в исследовании, собирал данные и участвовал в создании рукописи статьи. FD разработал дизайн исследования и стал соавтором рукописи статьи. LH выполнил статистический анализ и участвовал в создании рукописи статьи. TD выработал идею, разработал дизайн исследования и участвовал в создании рукописи статьи.

Детали одобрения комитета по этике

Одобрение на проведение исследования Комитет по этике научных исследований Ньюкасла 1 (референтный номер документа: 05/Q0905/137) выдал 09 сентября 2005 года. Разрешение на проведение клинического исследования выдало Управление по контролю за оборотом лекарственных средств и изделий медицинского назначения Соединённого Королевства (номер в системе EudraCT: 2005-002812-94).

Финансирование

Компания «Ферринг, Великобритания» выделила средства на приготовление «замаскированных» ампул с исследуемыми препаратами. Другого внешнего финансирования для данного исследования не требовалось.

Благодарность

Мы хотели бы выразить благодарность акушеркам и врачам, которые помогли в рекрутинге женщин для данного исследования. Мы также хотели бы выразить благодарность всем женщинам, которые приняли участие в исследовании.

Дополнительная информация

К данной статье прилагаются следующие дополнительные материалы:

Таблица S1. Отмеченные нежелательные явления в каждой группе.

Дополнительная информация представлена в онлайн версии данной статьи.

Примечание: Wiley-Blackwell не несут ответственности за содержание или функциональность любой дополнительной информации, предоставленной авторами статьи. Все запросы (по любым материалам, кроме отсутствующих) следует направлять главному автору.

Список литературы

1. Carroli G, Cuesta C, Abalos E, Gulmezoglu AM. Epidemiology of postpartum haemorrhage: a systematic review. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2008;22:999–1012.

2. Confidential Enquiry into Maternal and Child Health. Why Mothers Die 2000–2002. London, UK: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, 2004.

3. Stones RW, Paterson CM, Saunders NJ. Risk factors for major obstetric haemorrhage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993;48:15–8.

4. Villar J, Valladares E, Wojdyla D, Zavaleta N, Carroli G, Velazco A, et al. Caesarean delivery rates and pregnancy outcomes: the 2005 WHO global survey on maternal and perinatal health in Latin America. Lancet 2006;367:1819–29.

5. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health. Intrapartum Care: Care of Healthy Women and their Babies During Childbirth. London: NICE, 2007.

6. National Collaborating Centre for Women’s and Children’s Health. Caesarean Section. London: NICE, 2004.

7. Wedisinghe L, Macleod M, Murphy DJ. Use of oxytocin to prevent haemorrhage at caesarean section – a survey of practice in the United Kingdom. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008;137:27–30.

8. Sweeney G, Holbrook AM, Levine M, Yip M, Alfreddson K, Cappi S, et al. Pharmacokinetics of carbetocin, a long-acting oxytocin analogue, in nonpregnant women. Curr Ther Res 1990;47:528–40.

9. Dansereau J, Joshi AK, Helewa ME, Doran TA, Lange IR, Luther ER, et al. Double-blind comparison of carbetocin versus oxytocin in prevention of uterine atony after cesarean section. Am J Obstet Gynecol 1999;180:670–6.

10. Boucher M, Horbay GL, Griffin P, Deschamps Y, Desjardins C, Schulz M, et al. Double-blind, randomized comparison of the effect of carbetocin and oxytocin on intraoperative blood loss and uterine tone of patients undergoing cesarean section. J Perinatol 1998;18:202–7.

11. Weis FR Jr, Markello R, Mo B, Bochiechio P. Cardiovascular effects of oxytocin. Obstet Gynecol 1975;46:211–4.

12. Thomas JS, Koh SH, Cooper GM. Haemodynamic effects of oxytocin given as i.v. bolus or infusion on women undergoing Caesarean section. Br J Anaesth 2007;98:116–9.

13. Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallelgroup randomised trials. Lancet 2001;357:1191–4.

14. Khan FA, Khan M, Ali A, Chohan U. Estimation of blood loss during Caesarean section: an audit. J Pak Med Assoc 2006;56:572–5.

15. Duthie SJ, Ghosh A, Ng A, Ho PC. Intra-operative blood loss during elective lower segment caesarean section. Br J Obstet Gynaecol 1992;99:364–7.

16. Murphy DJ, Carey M, Montgomery AA, Sheehan SR. Study protocol. ECSSIT – Elective Caesarean Section Syntocinon Infusion Trial. A multi-centre randomised controlled trial of oxytocin (Syntocinon) 5 IU bolus and placebo infusion versus oxytocin 5 IU bolus and 40 IU infusion for the control of blood loss at elective caesarean section. BMC Pregnancy Childbirth 2009;9:36.

17. Boucher M, Nimrod CA, Tawagi GF, Meeker TA, Rennicks White RE, Varin J. Comparison of carbetocin and oxytocin for the prevention of postpartum hemorrhage following vaginal delivery: a double-blind randomized trial. J Obstet Gynaecol Can 2004;26: 481–8.

18. Leung SW, Ng PS, Wong WY, Cheung TH. A randomised trial of carbetocin versus syntometrine in the management of the third stage of labour. BJOG 2006;113:1459–64.

19. Su LL, Rauff M, Chan YH, Suphan NM, Lau TP, Biswas A, et al. Carbetocin versus syntometrine for the third stage of labour following vaginal delivery; a double-blind randomised controlled trial. BJOG 2009;116:1461–6.