Сравнение токолиза гексопреналином и атозибаном

Баев О.Р., Васильченко О.Н., Карапетян А.О., Тетруашвили Н.К., Ходжаева З.С.

Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова

Минздрава России, Москва

Сведения об авторах:

1. Баев Олег Радомирович – д.м.н., профессор, заведующий родильным отделением ФГБУ«Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова»Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, 4. E-mail: o_baev@oparina4.ru
2. Васильченко Оксана Николаевна – к.м.н., с.н.с. родильного отделения ФГБУ«Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова»Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, 4. E-mail: o_vasilchenko@oparina4.ru
3. Карапетян Анна Овиковна – аспирант родильного отделения ФГБУ «Научный центракушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова» МинздраваРоссии. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, 4. a_karapetyan@oparina4.ru
4. Тетруашвили Нана Картлосовна – д.м.н., заведующий 2 отделением акушерскимпатологии беременности ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии иперинатологии им. академика В.И. Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия,Москва, ул. Академика Опарина, 4. E-mail: n_tetruashvili@oparina4.ru
5. Ходжаева Зульфия Сагдуллаевна – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудникФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова» Минздрава России. Адрес: 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, 4. E-mail: z_khodzhaeva@oparina4.ru

Резюме

Цель исследования

Сравнить эффективность и безопасность токолитиков – атозибана и гексопреналина.

В исследование вошли 119 беременных с угрожающими преждевременнымиродами в сроке беременности от 28 до 34 недель. В 62 наблюдениях проведен токолизгексопреналином и в 57 – атозибаном. До начала лечения не было различий в состояниибеременных и клинических проявлениях преждевременных родов между группами.

Степень эффективности токолиза определяли по длительности пролонгированиябеременности (48 часов, 7 суток, более 14 суток).

Результаты

У 53 женщин, получавших лечение гексопреналином (77,4%), и 55 –атозибаном (96,5%) беременность удалось пролонгировать на срок более 48 часов(p<0,05). При этом еще пять женщин из группы гексопреналина родили до окончанияпервой недели от начала токолиза и восемь – в течение последующих 7-14 дней. В группеженщин с эффективным токолизом атозибаном все роды произошли в интервале более 7дней от начала токолиза. В четырех наблюдениях у женщин группы гексопреналина былпроведен повторный курс терапии данным препаратом (без назначения нагрузочной дозы)в течение 24 часов. В группе атозибана полный повторный курс терапии был проведен вдвух наблюдениях.

В доношенном сроке беременности роды произошли у 14 женщин (22,6%) послетоколиза гексопреналином и у 19 (33,3%) – атозибаном (p>0,05%). В среднем токолизатозибаном позволил пролонгировать беременность на 6,5 дней больше, чемгексопреналином (p<0,05).

Заключение

Таким образом, атозибан показал себя более эффективнымтоколитиком, чем гексопреналин при лечении угрожающих преждевременных родов.

 

Abstract

The aim of the study was to compare the efficacy and safety of tocolytic agents - atosibanand hexoprenaline.

Patients and methods

The study included 119 pregnant women with threatening preterm labour between 28 to34 weeks of gestation. Sixty two pregnant received 62 tocolysis by hexoprenaline and fifty seven- atosiban. There were no differences in the clinical condition of pregnant women and features ofpreterm labour among groups before start of the tocolysis.

The degree of effectiveness is determined by the duration of the pregnancy prolongation(48 hours, 7 days, more than 14 days).

Results

9 women of 62 that received hexoprenaline tocolysis (22,6%), and 2 - atosiban(3.5%) failed to prolong the pregnancy for more than 48 hours (p <0,05). Additionally, 5 womenof the hexoprenaline group had premature labour within the first week from the treatment startand eight within 7-14 days. In the group of women with an effective atosiban tocolysis all birthstook place in a range of more than 7 days from the beginning of tocolysis. Four woman inhexoprenaline group received one repeated course of therapy with this drug (without a loadingdose) for 24 hours. In atosiban group full repeated course was conducted in the two cases.

Full-term gestation births occurred in 14 women (22.6%) after hexoprenaline tocolysisand in 19 (33.3%) - atosiban (p>0,05%). On average, atosiban tocolysis allowed to prolongpregnancy by 6.5 days longer than hexoprenaline (p <0,05).

Conclusion

The results of study has shown that atosiban is more effective thanhexoprenaline in pregnancy prolongation for more than 48 hours in threatening preterm labor.

Преждевременные роды остаются ведущей причиной перинатальнойзаболеваемости и смертности [1, 2]. Для снижения частоты преждевременных родов инеблагоприятных последствий недонашивания беременности используют ряд лечебных ипрофилактических мероприятий к которым относятся: применение прогестерона в группериска, коррекция истмико-цервикальной недостаточности с помощью швов или пессария,токолитическая терапия, введение глюкокортикоидов и сурфактанта, а такжеорганизационные мероприятия по обеспечению условий для оптимальногородоразрешения беременных и выхаживания недоношенных детей.

Каждое из перечисленных мероприятий обладает ограниченными возможностями иэффективностью. Кроме того для реализации эффекта часто необходимо их сочетанноеприменение. С этих позиций особая роль принадлежит токолитической терапии, которая,позволяя продлить беременность, создает условия для эффективного примененияглюкокортикоидов, перевода беременной в перинатальный центр, предупреждаетактивацию сократительной деятельности матки после хирургической коррекции истмикоцервикальной недостаточности.

С 1990-х годов наиболее распространенными препаратами, использующимися сцелью токолитической терапии, являлись гексопреналин и сернокислая магнезия. Однако,как показал систематический Кохрановский обзор, сернокислая магнезия не обеспечиваетснижение частоты преждевременных родов и ассоциированных с ними перинатальныхосложнений [3]. Бетамиметики, к которым относится гексопреналин, хотя в целом и неснижают частоту преждевременных родов, однако позволяют пролонгироватьбеременность для перевода беременной в перинатальный центр и проведенияпрофилактики дистресс синдрома новорожденного [4]. Однако применениебетамиметиков часто сочетается с побочными эффектами, в том числе серьезными итребующими отмены лечения. Кроме того гексопреналин противопоказан у достаточноширокого круга беременных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (стеноз устья аорты,миокардит, тахиаритмии, врожденные и приобретенные пороки сердца, нарушениясердечного ритма); при гипертиреозе, закрытоугольной глаукоме, инсулинозависимомсахарном диабете.

С 2012 года в России сертифицирован новый препарат токолитического действия –атозибан. Атозибан является конкурентным антагонистом окситоцина на уровнерецепторов. Вследствие сходной молекулярной структуры атозибан блокируетокситоциновые рецепторы матки, препятствуя возбуждению миометрия под влияниемокситоцина. В отличие от других препаратов, используемых как токолитики, атозибанбыл разработан непосредственно для торможения преждевременной сократительнойдеятельности матки. В связи с этим его воздействие имеет более селективный характер исочетается с меньшей частотой побочных эффектов. Указанные характеристики атозибанапозволили ему занять ведущие позиции среди токолитиков более чем в 70 странах [5, 6].В то же время в нашей стране опыт применения данного препарата только накапливается[7].

В связи вышеизложенным представляет научный и практический интерессравнение эффективности и безопасности нового токолитика - атозибана (Трактоцил) сшироко распространенным токолитическим препаратом – гексопреналином (Гинипрал).

Материал и методы исследования

В исследование вошли 119 беременных с угрожающими преждевременнымиродами в сроке беременности от 28 до 34 недель.

Критериями включения в исследование служили:

• Удовлетворительное состояние беременной и плода
• Интактный плодный пузырь
• Срок беременности 24-33 недели 6 дней
• Зарегистрированная сократительная деятельность матки (четыре и болеесхваток за 30 минут продолжительностью не менее 30-40 сек)
• Раскрытие шейки матки от 1 до 3 см и укорочение на 75% от исходнойвеличины
• Информированное согласие пациентки

Критериями исключения в исследование были:

• Тяжелые состояния беременной, требующие родоразрешения в экстренномпорядке (преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, тяжелаяпреэклампсия, эклампсия и др.)
• Дистресс плода
• Врожденные пороки развития плода или плаценты
• Антенатальная гибель плода
• Хориоамнионит или другой острый инфекционный процесс
• Повышенная чувствительность к гексопреналину или атозибану

Токолитическую терапию начинали сразу после установления диагноза, уточнениясрока беременности, оценки состояния матери и плода, критериев включения/исключения,оценки противопоказаний к применению препарата. В 62 наблюдениях проведен токолизгексопреналином и в 57 – атозибаном.

Схема токолиза гексопреналином:

1 этап – внутривенно медленно (в течение 1 минуты) вводили 2мл гексопреналинабез разведения (начальная доза 10мкг)

2 этап – в течение 3 часов производили инфузию гексопреналина со скоростью 0,3мкг/мин (доза гексопреналина 18мкг/час)

3 этап – продолжительная до 45 часов инфузия гексопреналина со скоростью 0,075мкг/мин (4,5 мкг/час)

Общая продолжительность лечения не превышала 48 часов. Максимальная дозагексопреналина на весь курс составляла 270 мкг.

Схема токолиза атозибаном:

1 этап – внутривенно медленно (в течение 1 минуты) вводили 0,9 мл (1 флакон)атозибана без разведения (начальная доза 6,75 мг)

2 этап - в течение 3 часов производили инфузию атозибана в дозе 300 мкг/мин(доза атозибана 18 мг/час);

3 этап - продолжительная до 45 часов инфузия атозибана в дозе 100 мкг/мин (дозаатозибана 6 мг/час).

Общая продолжительность лечения не превышала 48 часов. Максимальная дозаатозибана на весь курс составляла 330 мг.

Степень эффективности токолиза определяли по длительности пролонгированиябеременности (48 часов, 7 суток, более 14 суток).

При оценке эффективности токолитической терапии также учитывалисубъективную оценку самочувствия пациенткой в течение первых 3 часов, через 24 и 48часов лечения. Для этого использовали шкалу самооценки («самочувствие ухудшилось»,«не изменилось», «незначительно улучшилось», «значительно улучшилось», «ничего небеспокоит»).

Для объективной оценки эффективности токолитической терапии использоваликлиническую оценку тонуса матки при пальпации, определение частоты и длительностисхваток, характер и частоту сердечных сокращений плода по данным кардиотокографии,динамический контроль состояния шейки матки – через 2 часа и 48 часов от началалечения с помощью ультразвуковой цервикометрии.

Проводили клиническую оценку новорожденных по общепринятым критериям.

Статистический анализ полученных результатов проведен с помощьюстатистической программы SPSS Statistics v19.

Исследование проведено в рамках научно-исследовательской работы «Разработкаклинических рекомендаций по ведению и диагностике невынашивания беременности ипреждевременных родов», одобренной Этическим комитетом ФГБУ НЦАГиП.

Результаты

Сравниваемые группы беременных не отличались по возрасту, частотевстречаемости экстрагенитальных и гинекологических заболеваний (табл.1). Средизаболеваний наиболее часто встречалась варикозная болезнь вен нижних конечностей(19,3% и 14,0%) и ранее перенесенный пиелонефрит (27,4% и 28,0%). Следует отметитьтенденцию более высокой частоты заболеваний эндокринной системы среди женщингруппы атозибана, что обусловлено исключением из группы гексопреналина беременныхс сахарным диабетом (противопоказание к назначению данного препарата).

Таблица 1

Демографическая и клинико-анамнестическая характеристика обследованных.

Среди гинекологических заболеваний наиболее часто имело место бесплодие ванамнезе (у каждой пятой женщины), а также миома матки (9,7% и 8,8%) и хроническиевоспалительные заболевания половых органов (9,7% и 7,0%)

В обеих группах преобладали первородящие (87,1% и 86%). При этомпервобеременных в каждой группе было по 37 женщин (59,7% и 64,9%). Количествоженщин с абортами в анамнезе составляло 7 (10,3%) в группе гексопреналина и 4 (7%) -атозибана. Самопроизвольное прерывание беременности на ранних сроках встречалосьчаще, 22,6% и 21,1%, соответственно. У каждой 10-й пациентки в анамнезе былипреждевременные роды (9,7% и 10,5%).

В каждом пятом-четвертом наблюдении данная беременность наступила врезультате применения вспомогательных репродуктивных технологий (25,8% и 21,1%). Вгруппе женщин, получавших лечение гексопреналином, было 13 двоен (8 дихориальныхдиамниотических, 3 дихориальные моноамниотические и 2 монохориальные). В группеатозибана дихориальных диамниотических двоен было 7, дихориальныхмоноамниотических 3, монохориальных 2. Также в группе атозибана была однатрихориальная тройня.

С одинаковой частотой в группах встречались женщины с рубцом на матке послепредшествующей операции кесарева сечения (9,7% и 10,5%).

Течение беременности на ранних сроках у женщин обеих групп характеризовалосьвысокой частотой угрожающего прерывания беременности, по поводу чего они получалилечение в стационаре (табл.2). С высокой частотой встречалась истмико-цервикальнаянедостаточность, в связи с которой в сроках 18-21 неделя беременности был произведенсеркляж. Из других осложнений беременности наиболее часто отмечены анемиябеременных, а также плацентарная недостаточность и задержка роста плода (по 14%наблюдений).

Таблица 2

Особенности течения беременности

До поступления в стационар семь пациенток из группы гексопреналина получалилечение таблетированной формой этого препарата и 3 - нифедипином. В сравниваемойгруппе 2 женщины получали гексопреналин и 8 - нифедипин. Перед началом токолизауказанная терапия была отменена.

Срок беременности на момент госпитализации колебался от 28 до 33 недель(табл.3). У шести беременных с одноплодной беременностью в группе гексопреналина идвух группы атозибана имело место тазовое предлежание плода, у остальных – головное(p>0,05). При многоплодной беременности имело место разное сочетание предлежанияплодов.

При поступлении в стационар длина шейки матки по данным эхографическойцервикометрии составляла – от 7 мм до 28 мм. Зрелость шейки матки помодифицированной шкале Бишоп находилась в пределах от 4 до 9 баллов. Таким образом,до начала лечения не было различий в состоянии беременных и клинических проявленияхпреждевременных родов между группами.

Всем беременным после установления диагноза угрожающие преждевременныероды была начата профилактика респираторного дистресс синдрома плодадексаметазоном в курсовой дозе 24 мг и проведена токолитическая терапия всоответствии с вышеприведенной схемой.

Основные результаты проведенной терапии и исходы беременности представленыв таблице 3.

Таблица 3

Особенности состояния при поступлении и исходы беременности

*- данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (минимальноемаксимальное значение). Остальные как абсолютное число (%).

Как следует из представленных результатов время, требуемое для достиженияклинического эффекта, значимо различалось между группами. В группе женщин,получавших лечение атозибаном отчетливый эффект, субъективно определяемыйпациенткой и объективно – по данным мониторного контроля наступал раньше, чем вгруппе гексопреналина (табл.3).

При этом неэффективным лечение признано в 9 наблюдениях группыгексопреналина и 2 – атозибана (p<0,05). У этих женщин, несмотря на токолитическуютерапию, прогрессировали схватки и раскрытие шейки матки, что определилонеобходимость отмены гексопреналина или атозибана с последующим родоразрешениемв сроке менее 48 часов от госпитализации.

У 53 женщин, получавших лечение гексопреналином (77,4%), и 55 – атозибаном(96,5%) беременность удалось пролонгировать на срок более 48 часов (p<0,05). При этомеще пять женщин из группы гексопреналина родили до окончания первой недели отначала токолиза и восемь – в течение последующих 7-14 дней. В группе женщин сэффективным токолизом атозибаном все роды произошли в интервале более 7 дней отначала токолиза.

В доношенном сроке беременности роды произошли 14 женщин (22,6%) послетоколиза гексопреналином и у 19 (33,3%) – атозибаном (p>0,05%). В среднем токолизатозибаном позволил пролонгировать беременность на 6,5 дней больше, чемгексопреналином (p<0,05). Сведения о продолжительности пролонгированиябеременности в группах представлены на рисунке 1.

В обеих группах преобладал мужской пол плода (p>0,05). Не было полученосущественных различий в массе тела новорожденных сравниваемых групп, тогда как ростплода оказался достоверно больше в группе токолиза атозибаном (p<0,01). Оценкановорожденных по шкале Апгар на 1 минуте колебалась от 5 до 8 баллов и существенноне различалась в группах.

Рис.1 Продолжительность пролонгирования беременности на фоне токолизагексопреналином или атозибаном.

Следует отметить, что в четырех наблюдениях у женщин группы гексопреналинабыл проведен повторный курс терапии данным препаратом (без назначения нагрузочнойдозы) в течение 24 часов. В группе атозибана полный повторный курс терапии былпроведен в двух наблюдениях.

В 46,8% наблюдений после окончания токолиза гексопреналином и в 42,1% послеатозибана была назначена поддерживающая терапия микронизированным прогестероном(Утрожестан) по 200 мг/сутки (на ночь). Еще 9 (14,5%) и 4 (7,0%) женщины,соответственно, получали поддерживающую терапию сернокислой магнезией (p>0,05).

При лечении гексопреналином наиболее часто пациентки жаловались натахикардию. Данная жалоба отмечена почти в 2/3 наблюдений. При этом по даннымобъективной оценки персоналом ускорение пульса после завершения нагрузочной дозы ивведения гексопреналина с высокой скоростью на втором этапе регистрировалось в 100%наблюдений. У трех женщин на этом этапе тахикардия сочеталась с эпизодом сниженияартериального давления на 10-15 мм рт. ст. от исходного уровня, что в сочетании сжалобами пациентки на слабость, тошноту или головокружение потребовалозначительного снижения скорости введения. В этих наблюдениях протокол токолиза небыл выполнен и предупредить преждевременные роды не удалось.

В группе женщин, получавших лечение атозибаном, частота побочных эффектовбыла значительно ниже (87,1% против 13,8%) (p<0,001). Ни в одном наблюдении непотребовалось прерывать лечение в связи с непереносимостью препарата.

Обсуждение

Полученные данные свидетельствую о том, что атозибан на 20% более эффективен,чем гексопреналин в торможении преждевременной родовой деятельности на 48 часов,необходимые для проведения профилактики респираторного дистресс синдромановорожденного. При этом эффект наступал достоверно раньше и сохранялся на болеепродолжительный период, что, вероятно, обусловлено более надежным выключениемпатогенетического механизма, запускающего и поддерживающего родовую деятельность.

Несмотря на высокую эффективность, в то же время атозибан не обеспечиваетостановку родов в 100% наблюдений. С одной стороны это может быть обусловленозапоздалым началом терапии. Так в нашем исследовании атозибан оказалсянеэффективным при активной родовой деятельности и открытии зева сглаженной шейкиматки на 4-5 см. С другой стороны, нельзя исключить, что в патогенезе преждевременныхродов имеют значение другие механизмы, кроме активации окситоциновых рецепторов.

Гексопреналин показал существенно меньшую эффективность, что может бытьобусловлено не только отличием механизма его действия. Также нельзя исключитьвыраженные побочные эффекты, которые не позволяют обеспечить необходимую дляподавления родовой деятельности объемную скорость введения препарата. Так в нашейсерии наблюдений протокол токолиза гексопреналином не был выполнен в 3 из 9 наблюдений его неэффективности.

Общая частота родов в доношенном сроке беременности существенно неразличалась между группами. Данный результат совпадает с данными литературы,свидетельствующими об отсутствии значимого влияния всех видов токолиза на снижениечастоты преждевременных родов в целом [8, 9]. Его роль заключается в обеспечениинеобходимого 48-часового окна для достижения максимального эффектапрофилактического применения глюкокортикоидов при минимально возможныхпобочных эффектах. Атозибан показал себя препаратом, который в большей степени, чемгексопреналин, отвечает современным требованиям, предъявляемым к токолитикам.

Список литературы

1. Савельева Г.М., Шалина Р.И., Курцер М.А., Клименко П.А., Сичинава Л.Г.,Панина О.Б. и др. Преждевременные роды как важнейшая проблемасовременного акушерства. Акушерство и гинекология, 2012; 2: 4-10.
2. Ходжаева З.С., Федотовская О.И., Холин А.М. Медикаментозная терапияугрожающих преждевременных родов. Акушерство и гинекология, 2013,№5, 17-22.
3. Crowther CA, Brown J, McKinlay CJ, Middleton P. Magnesium sulphate forpreventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database SystRev. 2014. Aug 15;(8):CD001060. doi: 10.1002/14651858.CD001060.pub2.
4. Neilson JP, West HM, Dowswell T. Betamimetics for inhibiting preterm labour.Cochrane Database Syst Rev. 2014. Feb 5;(2):CD004352. doi:10.1002/14651858.CD004352.pub3
5. Husslein P, Roura L, Dudenhausen J, Helmer H, Frydman R, Rizzo N. et al. onbehalf of the TREASURE study group. Clinical practice evaluation of atosiban inpreterm labour management in six European countries. BJOG 2006;113(Suppl.3):105–110.
6. Jorgensen J.S., Weile L.K., Lamont R.F. Preterm labor: current tocolytic optionsfor the treatment of preterm labor. Expert Opin Pharmacother. 2014;15(5):585-8.
7. Фаткуллин И.Ф., Фаткуллин Ф.И., Мунавирова А.А., Исламова Л.Х.,Ахметгалиев А.Р., Шайхетдинова А.Т. Опыт применения блокатораокситоциновых рецепторов при начавшихся преждевременных родах.Акушерство и гинекология. 2016; 6: 73-77.
8. Haas D., Benjamin T., Sawyer R., Quinney S K. Short-term tocolytics for pretermdelivery. International Journal of Women’s Health 2014:6, 343-348
9. Haram K, Mortensen JH, Morrison JC. Tocolysis for acute preterm labor: doesanything work. J Matern Fetal Neonatal Med. 2015 Mar; 28(4):371-8