Резервы снижения кровопотери при абдоминальном родоразрешении: результаты рандомизированного многоцентрового исследования

Если обобщать статистику развитых и развивающихся стран, то в структуре материнской смертности в мире второе место после экстрагенитальных заболеваний уверенно занимают кровотечения. В России на их счёт в течение последних 7 лет приходится 18% материнских потерь, причём без очевидной тенденции к дальнейшему снижению показателя20. И наибольшая часть кровотечений — 70% — гипо-и атонические.
Кстати, весомости проблеме добавляет повсеместный рост частоты кесаревых сечений: при этом вмешательстве массивные кровотечения случаются в 4–5 раз чаще, чем при родах per vias naturales.

Неидеальный идеал

Последние полвека во всех родах без исключения для профилактики послеродового гипотонического кровотечения традиционно применяют почти идеальный утеротоник с максимально высоким уровнем доказательности — окситоцин, натуральный гормон задней доли гипофиза. Сегодня это общепризнанный во всём мире «золотой стандарт» акушерской тактики1,13, тем не менее поиски ещё более действенного препарата, который ещё лучше и безопаснее предотвращал бы кровопотерю в родах и спасал женщинам жизнь, не прекращаются. Например, в своё время был создан метилэргометрин, и, хотя он действительно лучше усиливал контрактильность матки, его использование сопровождалось большой частотой побочных эффектов, и метилэргометрин практически «вылетел из обоймы» утеротоников.
Для дальнейших поисков утеротонического идеала, безусловно, существуют вполне реальные причины — окситоцин всё же имеет некоторые неудобства. Например, короткий период полувыведения (1–6 мин) заставляет вводить препарат инфузионно; при суммарной длительности инфузии более 4 ч доза окситоцина может составить до 40 МЕ, что чревато побочными эффектами (в том числе антидиуретическим воздействием, приводящим к гипергидратации, влиянием на ритм сердца и т.д.). Ещё одно «слабое место» окситоцина — нестойкость вещества при комнатной температуре и дневном освещении: в течение 1 ч оставленный на подоконнике окситоцин может утратить свои фармакологические свойства.

Эврика!

Таким образом, при поиске нового «агента влияния» (который был открыт в 1987 году21) исследователи были ориентированы на его «идеальные» черты17: действенная профилактика гипоатонических кровотечений, длительный период полураспада и высокая биодоступность18. У аналога окситоцина утеротоника карбетоцина продолжительность периода полураспада составляет 40 мин, а биодоступность — 80%, и это уже весомые аргументы в пользу большей приближённости нового средства к идеалу. Карбетоцин уже в течение нескольких лет применяют более чем в 20 странах мира12,14,15. Вот лишь некоторые из публикаций, свидетельствующие о клинической эффективности новой молекулы. Кокрейновский систематический обзор 2012 года объединил результаты 11 рандомизированных исследований (n=2635)16. Эксперты оценивали эффективность карбетоцина по сравнению с другими утеротониками в профилактике послеродового кровотечения как при вагинальных родах, так и при кесаревом сечении. В ходе абдоминального родоразрешения карбетоцин в дозе 100 мкг вводили внутривенно и сравнивали его с окситоцином (различные способы введения); при естественных родах и карбетоцин, и синтометрин назначали внутримышечно. В одном из 11 исследований оценивали «работу» карбетоцина против плацебо в вагинальных родах. Авторы обзора пришли к выводу, что назначение карбетоцина при абдоминальном родоразрешении достоверно снижает частоту дополнительного применения утеротонических препаратов и сопровождается меньшими побочными эффектами — в отличие от окситоцина.
В 2013 году группа египетских авторов опубликовала исследование, в котором сравнивала внутривенное введение карбетоцина с таким мощным сочетанием, как 400 мкг мизопростола сублингвально до операции и 20 МЕ окситоцина после извлечения ребёнка при кесаревом сечении. В работе участвовали 380 женщин группы риска послеродовых кровотечений. Специалисты оценивали потребность в дополнительном назначении утеротоника, разницу дои послеоперационных уровней гемоглобина, объём кровопотери, необходимость гемотрансфузии и частоту побочных эффектов. Как оказалось, разницы между сравниваемыми группами не было: карбетоцин подтвердил более чем достойную выраженность своего действия6 и сопоставимость с окситоцином.
Австрийские специалисты провели двойное слепое рандомизированное исследование (2011) с участием 56 пациенток, перенёсших плановое кесарево сечение. С целью профилактики послеродового кровотечения роженицам вводили 100 мкг карбетоцина или 5 МЕ окситоцина. В течение 500 с после введения препарата отслеживали гемодинамические параметры. Утеротоническое действие и профиль безопасности препаратов оказались сопоставимыми, хотя у получавших окситоцин наблюдали неярко выраженную брадикардию в течение 200 с, а у тех, кому вводили карбетоцин, сердечный ритм не замедлялся.
Врачи из Италии тоже внесли свою лепту в доказательную базу карбетоцина (2012). По 55 пациенток хотя бы с одним фактором риска послеродового кровотечения во время планового кесарева сечения получали по одной дозе либо карбетоцина, либо окситоцина. Авторы обращали особое внимание на потребность женщин в обезболивающих препаратах после операции. Как выяснилось, в течение 3 сут родильницы, которым вводили карбетоцин, значительно меньше нуждались в анальгетиках, чем получавшие окситоцин.

Российское исследование: стартовые условия

В середине 2013 года карбетоцин* был зарегистрирован в России и Приказом Минздрава №583н вошёл в «Стандарт специализированной медицинской помощи при родоразрешении посредством кесарева сечения».
На восьми разных клинических базах по всей стране (см. инфографику; ведущие учреждения родовспоможения, авторитетные руководители) по единому утверждённому протоколу с марта по сентябрь 2014 года проходило двойное проспективное рандомизированное многоцентровое сравнительное исследование. Участницами клинического испытания стали 343 пациентки, которым предстояло абдоминальное родоразрешение, имеющие высокий риск гипои атонических кровотечений. Критериями включения послужили следующие состояния.

1. Рубец на матке после предыдущего кесарева сечения.
2. Многоплодная беременность.
3. Предлежание плаценты.
4. Крупный плод.
5. Миома матки, при которой одновременно с кесаревым сечением запланирована консервативная миомэктомия.
6. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты.
7. Гипотоническое кровотечение в анамнезе (см. инфографику).

Из исследования были исключены пациентки с планируемой гистерэктомией во время родоразрешения (врастание плаценты), с коагулопатическими кровотечениями при приобретённых или врождённых дефектах системы гемостаза, с какими-либо другими причинами послеродовых кровотечений, с декомпенсированными заболеваниями печени и почек, артериальной гипертензией (с преэклампсией и эклампсией), повышенной чувствительностью к карбетоцину или окситоцину, эпилепсией и сахарным диабетом.



Рандомизацию проводили методом конвертов. В первую группу вошли 163 пациентки — во время кесарева сечения им ввели одну дозу карбетоцина (1 мл, 100 мкг) сразу после извлечения ребёнка. Вторую группу составили 180 женщин, им проводили внутривенную инфузию окситоцина в дозе 5 МЕ. У 66% пациенток было выполнено плановое кесарево сечение, у остальных 34% — экстренное. Дополнительные методы профилактики кровотечения не применяли.

Сроки родоразрешения

Бóльшую часть пациенток (42% получавших карбетоцин и 61% — окситоцин), применявших участие в испытании, составили пациентки с рубцом на матке после предыдущего кесарева сечения, причём большинство (77 и 74% соответственно) — не с одним. Все женщины с рубцом на матке были родоразрешены в сроке 38–39 нед.
Женщин с предлежанием плаценты родоразрешали примерно в сроке 36 нед. Интересно, что после введения карбетоцина у этих женщин отмечали снижение кровоточивости плацентарной площадки в области нижнего маточного сегмента, и это вдвое чаще, чем в группе контроля, позволило отказаться от превентивной управляемой баллонной тампонады и наложения компрессионных швов на область нижнего маточного сегмента. У пациенток, получавших карбетоцин, в случаях, когда во время кесарева сечения выполняли также миомэктомию, отмечено снижение кровоточивости ложа узлов при этом дополнительный гемостаз не потребовался.
Срок родоразрешения у пациенток с многоплодной беременностью варьировал в пределах 36–36,5 нед. Плановое кесарево сечение выполняли при поперечном положении плодов, экстренное — в случаях преждевременного излития околоплодных вод при неправильном положении плодов. У одной участницы исследования с тройней карбетоцин был применён при родоразрешении в сроке 34 нед; общая кровопотеря составила 800 мл.
Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты выступила показанием к кесареву сечению у 16 рожениц в группе окситоцина (в первом периоде родов — у трёх; у двух роды произошли преждевременно в сроке 33 и 35 нед). В их числе три были с рубцами на матке и одна — с многоплодной беременностью. В группе, где вводили карбетоцин, преждевременная отслойка стала причиной абдоминального родоразрешения у семи пациенток (в первом периоде родов — у двух, у одной — при родовозбуждении путём амниотомии в сроке 41 нед). Две из них имели рубец на матке, столько же — многоплодную беременность. В обеих группах пациенток введение утеротоника сопровождалось снижением кровоточивости плацентарной площадки.
После кесарева сечения по причине крупного плода у 22 пациенток из группы карбетоцина и у 17 — из группы окситоцина дополнительное введение утеротонических препаратов не потребовалось.
В целом хирурги отмечали, что через 1–2 мин после введения карбетоцина обычно развивалось сильное сокращение матки: интраоперационно они наблюдали картину резкого сосудистого спазма — матка приобретала характерный «мраморный» вид. Через 2–3 мин обычная окраска миометрия восстанавливалась, однако повышенный тонус матки сохранялся до 40 мин.

Результаты исследования: кровопотеря — меньше

Статистическая обработка полученных данных* позволила сделать очень важный клинический вывод: при использовании карбетоцина объём кровопотери был достоверно ниже в среднем на 236 мл, чем при введении окситоцина, причём наиболее заметной разница была при четырёх клинических ситуациях.

• Рубец на матке — на 86 мл.
• Многоплодная беременность — на 191 мл.
• Крупный плод — на 145 мл.
• Предлежание плаценты — на 524 мл.

Почти 250 мл непотерянной крови следует расценивать как серьёзное клиническое преимущество карбетоцина, поскольку именно этот объём позволяет не превысить физиологическую кровопотерю в родах (до 500 мл) и непосредственно предотвратить акушерское кровотечение, диагноз которого устанавливают при потере крови в объёме свыше 500 мл.
Важно оговориться, что несмотря на довольно впечатляющее количество участниц клинического испытания, в соответствии с коэффициентом ранговой корреляции Спирмена в трёх клинических ситуациях — при многоплодной беременности, предлежании плаценты и рубце на матке — между введением карбетоцина и снижением объёма кровопотери выявлена не вполне достаточная корреляция. По всей видимости, для получения более наглядных с точки зрения статистики результатов всё же необходимы более масштабные исследования.
Как бы то ни было, по U-критерию Манна–Уитни снижение кровопотери при введении карбетоцина достоверно:

1. при многоплодной беременности (p=0,03);
2. при предлежании плаценты (p=0,004);
3. при рубце на матке (p=0,026).

Результаты: дальнейший гемостаз

После инъекции карбетоцина дополнительные методы потребовались 30% родильниц, тогда как после введения окситоцина необходимость в дальнейшем гемостазе возникла у большего количества пациенток — 43% (см. инфографику). Таким образом, карбетоцин оказался более удачным и с точки зрения «исчерпывающей профилактики» кровотечений.
В числе дополнительных методов остановки кровотечения были применены:

1. управляемая баллонная тампонада;
2. компрессионные швы на матку;
3. перевязка маточных сосудов;
4. ректальное введение простагландинов Е1 ;
5. перевязка внутренних подвздошных артерий.

Особый интерес представляют причины гистерэктомий у пациенток, которым вводили карбетоцин либо окситоцин. В каждой группе было по пять родильниц с развившемся массивным кровотечением. Как видно из инфографики, ни у одной пациентки, получавшей карбетоцин, по показанию «гипотоническое кровотечение» матку не удалили, тогда как у двух родильниц группы окситоцина была выполнена гистерэктомия. У остальных пациенток удаление матки было выполнено по абсолютным комплексным показаниям, повлиять на которые утеротонический препарат не мог (предлежание и врастание плаценты, отслойка плаценты [матка Кювелера]).
Результаты этого проспективного рандомизированного многоцентрового сравнительного исследования можно кратко резюмировать в виде следующих положений.

1. Карбетоцин — эффективное утеротоническое средство, достоверно лучше снижающее объём кровопотери в сравнении с окситоцином при абдоминальном родоразрешении в трёх клинических ситуациях — рубец на матке, крупный плод, многоплодная беременность.
2. При использовании карбетоцина небоходимость в дополнительных методах остановки кровотечения возникает значительно реже.
3. Однократность применения и продолжительный эффект карбетоцина определяют его преимущества в сравнении с инфузией окситоцина для эффективной профилактики послеродовых кровотечений, связанных с нарушением тонуса матки.
4. В сложных клинических ситуациях, когда нарушение тонуса матки сочетается с аномалиями расположения плаценты, назначение карбетоцина в составе комплекса мероприятий при органосохраняющих операциях может осбеспечить надёжный гемостаз и уменьшить объём кровопотери.
5. Побочных и нежелательных эффектов при использовании карбетоцина не выявлено.

И в заключение — несколько практических выкладок об экономической выгоде карбетоцина. Профилактическое применение этого препарата в родах у женщин из группы риска акушерских кровотечений позволит существенно экономить на гемотрансфузии, реже применяя дополнительные методы остановки кровотечения, например, баллонную тампонаду матки. А между тем стоимость баллона в 4 раза превышает таковую карбетоцина. Более того, у женщин группы риска акушерских кровотечений он позволяет также уменьшить частоту гистерэктомий. Стоимость такой операции выше, чем карбетоцина, правда, уже в 20–25 раз.
Не говоря уже о том, что экономическая выгода при сокращении количества гистерэктомических операций — всего лишь маленький бонус к главному — сохранению женского здоровья и благополучия.