Безопасность токолитиков при лечении преждевременных родов

1. Введение

Преждевременные роды (ПВР), особенно на ранних сроках беременности, являются основной причиной смерти и осложнений среди новорожденных по всему миру.[1–3] Ежегодно отмечается примерно 13 миллионов ПВР (9,6% всех родов), 85% которых приходится на Азию и Африку. В США процент преждевременных родов выше (10,6%), чем в Европе (6,2%) и повысился на 36% за последние 25 лет, особенно на поздних сроках беременности (34 - 36 недель). Установлено, что 28% из 4 000 000 смертей новорожденных во всем мире связаны с ПВР. Целями развития тысячелетия ООН являются снижение детской смертности и улучшение охраны материнского здоровья, которые напрямую связаны со снижением неонатальной смертности и инвалидизации при ПВР. Заболеваемость и смертность, связанные с ПВР, обратно пропорциональны сроку беременности при родах. Так как 50% ПВР происходят после завершения 35 недели беременности, 99% случаев заболеваемости и смертности связаны с ПВР, происходящими до этого срока. В ВК и Ирландии примерно 65% детей, рождающихся на сроке от 22 до 26 завершенных недель беременности, умирают при родах или в отделении интенсивной терапии новорожденных (ОИТН). У выживших детей к возрасту 2,5 лет в 50% случаев диагностируется инвалидизирующее заболевание, причем в 50% этих случаев речь идет о тяжелой инвалидности. Это означает, что к возрасту 30 месяцев только 13% детей живы и не страдают неврологическими нарушениями. [3]
Шведское исследование EXPRESS (Исследование экстремально недоношенных детей в Швеции) продемонстрировало, что среди детей, рожденных на сроке 22, 24 и 26 полных недель беременности, смертность составляет 54%, 21% и 2% к первому году жизни, а выживаемость без заболеваний составляет 0,02%, 14,1% и 45,9%. [2] В 2007 году Институт Медицины США подвел итоги, что стоимость ПВР составляет
26,2 биллионов долларов ежегодно. Эта сумма включает стоимость медицинского обслуживания детей (16,9 миллиардов долларов), матерей (1,9 миллиарда долларов), детей с инвалидностью и отставанием в развитии (611 миллиардов долларов), специального образования (1,1 миллиард долларов) и потерю заработка в связи преждевременными родами (5,7 миллиардов долларов). [4] В Великобритании стоимость повторных госпитализаций в течение первых 5 или 10 лет жизни в 20 раз выше у детей, рожденных до 28 недель, по сравнению с детьми, рожденными после 37 недель. [5] Стоимость дня в ОИТН составляет примерно 800 - 1000 евро, психологические затраты при ПВР неисчислимы. Так как данный обзор затрагивает проблемы применения токолитиков при лечении преждевременных родов, проблема тератогенности рассматриваться не будет, а эффективность/действенность токолитиков будет рассматриваться в свете недавно описанных проблем. [6]

2. Токолитики при предотвращении ПВР

Основными показаниями к применению токолитиков являются необходимость (i) применения полного курса глюкокортикоидов перед родами и (ii) перемещения ребенка in utero в медицинский центр с ОИТР. Кроме того, на сроке от 23 до 26 полных недель беременности каждый день ее продления повышает выживаемость на 3%. [7] Соответственно, токолитики также применяются для продления беременности, для обеспечения созревания плода и гипотетического повышения выживаемости и снижения процента инвалидности, хотя исследований токолитиков, демонстрирующих подобный эффект, не проводилось.

2.1. Исторические аспекты

До начала применения фармакологических способов терапии, лечение спонтанных преждевременных родов (СПВР) сводилось к постельному режиму, седации или анальгезии. Механизм действия гидратации организма матери в то время полностью не был полностью разъяснен, но имел фактологическую основу. В миометрии имеются не только рецепторы к окситоцину (ОТ), но рецепторы к вазопрессину V1a, стимуляция которых вызывает сокращения матки. Гидратация материнского организма вызывает снижение секреции вазопрессина и меньшую стимуляцию рецепторов В1а и ОТ (которые обладают перекрестной аффинностью). Алкоголь также подавляет выработку ОТ и вазопрессина задней долей гипофиза, что использовалось при лечении СПВР в 1980-е годы, но он обладал неприемлемыми нежелательными эффектами для матери. В 1982 году Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) разрешило применение ритодрина для лечения СПВР. [8] Этот более специфичный β2-агонист заменил изоксуприн, β1-агонист, разработанный для лечения заболеваний периферических сосудов. В следующем десятилетии β2-агонисты, такие как ритодрин, тербуталин, сальбутамол и фенотерол, были утверждены для лечения СПВР.[9] В 1992 году Канадская группа по лечению преждевременных родов [10] доложила о своих находках, и в то же самое время Левено и Каннингем [11] призвали к переоценке применения β2-агонистов. Вместе с освещением проблем серьезных нежелательных явлений при применении β2-агонистов [12,13] это привело к отказу от применения β2-агонистов в США и других странах. Так как альтернативных токолитиков не существовало (атозибан был зарегистрирован для применения в Европе только в 1999 году), их применение было ограниченным, что привело к развитию движения против применения токолитических препаратов с ограниченной доказательной базой. Эти проблемы отдельно рассмотрены в другом обзоре. [14] Более полные сведения о развитии и начале применения антиокситоциновых токолитиков приведены в другом обзоре. [15]

2.2. Токолитики, применяющиеся в настоящее время

Современные токолитики, применяющиеся для лечения СПВР, обладают доказательной базой безопасности и эффективности, а также аргументированной стоимостью. Некоторые зарегистрированы для применения в подобных случаях (β2-агонисты и антагонисты к рецепторам вазопрессина/окситоцина), но к большинству препаратов (доноры оксида азота, ингибиторы простагландинсинтетазы [ИПСИ], сульфат магния и блокаторы кальциевых каналов [БКК]) это не относится. Применение «вне инструкции» является обычной практикой, [16] и примерно 75% препаратов в акушерстве, а также 90% препаратов для новорожденных используются вне зарегистрированных показаний. Это происходит не из-за того, что эти препараты продемонстрировали пагубное воздействие, но потому что фармацевтические компании не проводили исследований, доказывающих их эффективность и безопасность в подобных случаях. Только антагонисты к рецепторам ВОТ разрабатывались специально для лечения СПВР. Оставшиеся группы (доноры оксида азота, ИПСИ, БКК, β2-агонисты и сульфат магния) были разработаны с другими целями, но, как выяснилось впоследствии, обладают возможным токолитическим действием. Соответственно, так как их воздействие не является специфическим для рецепторов матки, данные препараты обладают полиорганными побочными действиями. Хотя применение β2-агонистов по всему миру снижается, они все еще используются достаточно широко как терапия второго выбора. Это иллюстрируют некоторые международные руководства по ведению преждевременных родов и рекомендации по применению токолитиков стран Западной Европы, указанные в Таблице 1.

2.3. Редко применяемые в настоящее время токолитики

2.3.1. Сульфат магния

Сульфат магния считается неэффективным токолитиком, потенциально вредоносным для младенцев и неприятным для женщин, настолько, что были получены сообщения о прекращении его применения в качестве токолитика. [17] Несмотря на это, препарат все еще используется в США. Риск гибели плода или новорожденного среди детей, подвергшихся воздействию сульфата магния, был выше (отношение рисков [ОР]): 2,82; 95% доверительный интервал [ДИ]: 1,20 - 6,62) по данным семи исследований с участием 727 детей. [18] Такой результат соответствует данным исследования «Магния и неврологических конечных точек» (MagNET), которое было прервано, хотя высокие показатели смертности при проведении исследования могли быть связаны с другими факторами, например, синдромом трансфузии между близнецами. [19] Смертность при проведении данного исследования связали с применением повышенных доз сульфата магния. [20] Воздействие высоких доз магния в предродовый период может быть связано с повышенным риском внутрижелудочкового кровоизлияния новорожденных (ВЖКИ). [21] Недавний Кохрановский обзор продемонстрировал, что сульфат магния неэффективен для отсрочки или предотвращения ПВР и не обладает очевидными преимуществами в силу исходов для матери и новорожденного. Кроме того, применение сульфата магния как токолитика может повышать риск общей смертности новорожденных и младенцев. [18] Это не соответствует данным по его применению в соответствующих группах женщин с целью получения нейропротективного действия плода, новорожденных и младенцев, где были продемонстрированы благоприятные результаты. [22]
Систематический обзор 143 публикаций показал, что применение сульфата магния по сравнению с плацебо или отсутствием терапии значительно повышало риск «любых нежелательных явлений» (ОР: 4,62; 95% ДИ: 2,42 - 8,83; четыре испытания, 13 322 женщин) и необходимость отмены терапии из-за нежелательных явлений (ОР: 2,77; 95% ДИ: 2,32 - 3,30; пять испытаний, 13 666 женщин). [23] Для оценки переносимости и безопасности применения высоких доз сульфата магния при лечении СПВР было проведено ретроспективное когортное исследование с участием 456 женщин. Из них 417 испытывали (91,4%) нежелательные явления. Тяжелые нежелательные явления (отек легких, остановка дыхания, помещение в отделение интенсивной терапии, остановка сердца или смерть) отмечались в 24 (5,3%) случаях. Эти тяжелые нежелательные эффекты отмечались реже при беременности одним плодом и с наибольшей вероятностью - при многоплодной беременности (р < 0,001), когда пациентки получали большие дозы сульфата магния, а также с наибольшей вероятностью получали множественные конкурирующие токолитики (р = 0,04). Применение высоких доз сульфата магния приводило к нежелательным явлениям у 9 из 10 пациенток, и к тяжелым нежелательным явлениям у 1 из 20 пациенток. [24]


Таблица 1. Международное руководство по ведению преждевременных родов и рекомендации по применению токолитиков в странах Западной Европы (представлены на девятой мировой конференции по перинатальной медицине. Симпозиум по сократимости матки [Берлин], 2009 год).

Страны	Руководства и организации	Терапия
ВК	Королевский колледж ВК по акушерству и гинекологии (RCOG)	При использовании токолитиков предпочтение отдавалось атозибану или нифедипину. Атозибан зарегистрирован для подобных показаний, нифедипин нет. Не должны применяться β2-агонисты.
Германия	Немецкое общество акушеров и гинекологов (DGGG)	Не являются препаратами первого выбора. Атозибан, фенотерол и нифедипин равнозначны. Атозибан обладает меньшим числом побочных действий.
Австрия	Австрийское общество акушеров и гинекологов (OEGGG)	Австрия Австрийское общество акушеров и гинекологов (OEGGG) β-агонисты или атозибан. Атозибан является препаратом первого выбора для конкретных пациентов. Швейцария Нет национального руководства. Не применимо.
Бельгия	GGOLFB и VVOG	GGOLF: Атозибан является препаратом первого выбора (48 ч.), возможно 3 повторных применения. VVOG: Атозибан является предпочтительным препаратом выбора.
Швейцария	Нет национального руководства.	Не применимо.
Нидерланды	Общество гинекологов Дании (NVOG)	И атозибан, и нифедипин являются препаратами первого выбора.
Франция	Руководство по СПВР национального колледжа акушерства и гинекологии Франции (CNGOF)	Атозибан, β2-агонисты и нифедипин являются препаратами первого выбора. При многоплодных беременностях рекомендовано применения атозибана или нифедипина в качестве препаратов первого выбора.
Италия	SIGO Рекомендации	Нет рекомендаций по препаратам первого выбора. Ритодрин и нифедипин эквиваленты. Атозибан является препаратом первого выбора для пациентов группы риска.
Норвегия	Норвежское общество акушеров и гинекологов (NGF)	(1) Атозибан; (2) нифедипин; (3) индометицин; (4) тербаталин
Дания	Датское общество акушеров и гинекологов (DSOG)	Рекомендации про применения атозибана как препарата первого выбора.
Швеция	Нет национального руководства. В разработке.	80% руководств для III уровня госпитализации рекомендовали атозибан как препарат первого выбора.
Испания	Руководство по СПВР №10 Испанское общество акушеров и гинекологов (SEGO)	Атозибан применяется как препарат первого выбора.
Португалия	Нет национальных руководств. Больницами используется внутреннее руководство по СПВР.	Атозибан и нифедипин являются наиболее часто назначаемыми токолитиками. Атозибан назначается при диабете, многоплодной беременности и женщинам, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями.

GGOLFB: Группа акушеров и гинекологов Франции и Бельгии; VVOG: Voetbal Vereniging Ons Genoegen; СПВР: спонтанные преждевременные роды; SIGO: Общество Акушеров и гинекологов Италии.

2.3.2 Доноры оксида азота

Данные в поддержку применения доноров оксида азота при лечении СПВР незначительны.[25] Действие доноров оксида азота на тонус сосудов организма матери может вести к изменениям кровоснабжения матки и оказывать побочное действие на плод. Вазодилатация может также приводить к таким побочным действиям как приливы, головная боль, гипотензия и тахикардия. [25] При проведении рандомизированного контролируемого исследования Лиса и соавторов [26] наиболее частым нежелательным явлением у матерей была головная боль, но отмечались и другие, такие как тахикардия, ощущение сердцебиения и тошнота, которые при применении глицерилтринитрата были реже, чем при применении ритодрина. Одновременно с повышением частоты головной боли при применении глицерилтринитрата снижалась частота других нежелательных явлений в сравнении с ритодрином или сульфатом магния. [25]

3. Методы

Нами было проведено исследование «безопасности токолитиков, применяемых при ведении преждевременных родов», ограниченное временным промежутком от 1 января 2008 года до 3 декабря 2015 года. Такой выбор был сделан, так как наша группа опубликовала два обзора по данной теме в 2008 году, и целью было обновление данных по аспектам безопасности в данных обзорах.

3.1 Результаты поиска

3.1.1. Руководства и директивные документы

При проведении поиска было получено четыре руководства/ директивных документа США (Американского колледжа акушеров и гинекологов: «Ведение преждевременных родов» [2012 год]) [28], Австралии (Охрана материнского здоровья Нью Саус Уэльс: «Токолитические препараты для лечения преждевременных родов на сроке до 34 недель беременности» [2011 год]) [29], ВК (Королевский колледж акушеров и гинекологов: «Токолитические препараты при преждевременных родах» [2011 год])[30]и Европы (Европейское общество перинатальной медицины, Исследовательская группа по изучению преждевременных родов: «Руководства по ведению спонтанных преждевременных родов: выявление спонтанных преждевременных родов, диагностика преждевременного разрыва плодных оболочек и инструменты предотвращения преждевременных родов» [2011 год]). [31] Все данные документы вошли в обзор.

3.1.2. Обзор данных

Было обнаружено шесть доказательных обзоров , три из которых были найдены в Кохрановской базе данных систематических обзоров [18,32,33], а три – среди обзоров по оценке качества в базе данных докладов по лекарственному воздействию. [34–36] Все шесть документов вошли в данный обзор.

3.1.3. Опубликованные исследования

Среди опубликованных исследований в процессе поиска было обнаружено 73 статьи, которые были внимательно рассмотрены на предмет новой информации, вошедшей в данный обзор. К.Д.Л. были проверены тезисы 73 статей, и 34 были признаны относящимися к теме, 19 - не относящимися, 20 - потенциально относящимися. Тезисы были проверены и одобрены Р.Ф.Л.. Пять статей из 20, содержавших дополнительные данные, были расценены Р.Ф.Л. как потенциально имеющие отношение к теме. Они были добавлены к тексту [23,24,37–39]. Из 34 статей, рассмотренных как имеющие отношение к теме, 2 уже были процитированы, 1 представляла собой тезисы более поздней публикации, 14 были обзорными и 13 описывали небольшие, проведенные исследователями испытания, ничего не добавившие к имеющимся литературным данным и подкрепившие существующую доказательную базу. Таким образом, осталось четыре статьи, содержавшие новую информацию [40–43], которые были добавлены и включены в обзор.

Воздействие токолитиков на плод

4.1 β2-Агонисты

β2-Агонисты проникают через плаценту и могут вызывать тахикардию плода, стимулируя миокард напрямую[9]. Они вызывают увеличение ударного объема левого желудочка и объёмную скорость кровотока сердца, снижение пульсационного индекса давления пупочной артерии и повышение давления в артерии мозга[44]. Тем не менее, клиническая значимость данных изменений для плода неясна, так как сложно оценить ишемию миокарда у новорожденных [45]. β2-Агонисты провоцируют гиперинсулинемию и гипогликемию новорожденных, являющуюся реактивным ответом на гипергликемию матери. [46]

4.2 Антагонисты рецепторов вазопрессина/окситоцина

Со времени развития и начала применения атозибана , приведшего к началу международного рандомизированного сравнительного исследования [47] и клинического применения, существенных проблем безопасности, связанных с воздействием антагонистов рецепторов ВОТ, не возникало. По данным одного исследования, терапии атозибаном сопутствовало повышение частоты перинатальной смертности в сравнении с плацебо[48], но эти результаты объяснялись исходными различиями между группами терапии и плацебо по причине неравномерной рандомизации на ранних сроках беременности (< 26 завершенных недель) среди женщин, которые были гораздо более предрасположены к СПВР (оценка по измененной шкале Бишопа ). Вазопрессин вырабатывается плодом в ответ на стресс [49], поэтому считалось, что антагонизм в отношении рецепторов к вазопрессину может вести к повышению смертности в группе терапии по сравнению с плацебо. Тем не менее, авторы считают применение атозибана маловероятной причиной смертей, так как более высокие дозы атозибана ранее демонстрировали благоприятный исход перинатального периода, а экспериментальные токсикологические испытания на животных не выявили каких-либо нежелательных явлений. Уровень атозибана в плазме крови плода оказывался незначительным или неопределимым. [50] После одобрения к применению в Европейском Союзе в 2000 году, в июне 2007 года атозибан был одобрен в 67 странах, а суммарный ответ пациентов на применение атозибана после 156 468 курсов терапии не позволил выявить существенных проблем безопасности. [6]

4.3 Блокаторы кальциевых каналов

Сообщения о гибели плода, связанные с нифедепиновым токолизом [51], обычно сопровождались несистематическими свидетельствами того, что гипотензия у матери была достаточно тяжелой, чтобы вызвать угрозу для плода и встречались чаще, чем этого можно было бы ожидать[52,53]. Обусловленная нифедипином гипотензия беременных может вести к тяжелой гипотензии и дистрессу плода, требующему экстренного проведения кесарева сечения [54] и смерти плода [51]. Проводилось единственное исследование с продленным периодом последующего наблюдения за детьми, подвергшимися воздействию нифедипина in utero, посвященное изучению их поведенческих и эмоциональных особенностей, качества жизни, двигательной функции, дистрессу родителей, а также образования в сравнении с детьми, подвергшимися воздействию ритодрина in utero. [55] Значительной разницы выявлено не было. Долгосрочное сравнение с плацебо было бы более значимым, но к настоящему времени таких исследований с периодом последующего наблюдения не проводилось.

4.4 Ингибиторы простагландинсинтетазы

ИПСИ уменьшают объем амниотической жидкости, вызывая закрытие артериального протока плода, и могут таким образом вызывать гибель плода. Простагландины плода играют важную роль в развитии почек, свертывании крови и регуляции состояния сосудов. Интранатально артериальный проток плода остается расширенным, и висцеральный, и церебральный кровоток регулируются простагландинами. [56] На самом деле, индометацин используется для закрытия незаращенного артериального протока у новорожденных. Соответственно, ИПСИ вызывают преходящие и необратимые явления, такие как снижение кровотока артериального протока и нарушение функции почек плода.[57] Другими исследователями докладывалось об околожелудочковых кровотечениях, преждевременном закрытии артериального протока, нарушении функции почек, некротизирующем колите и бронхолегочной дисплазии. [58– 60] Метаанализ по оценке безопасности новорожденных при применении индометацина показал, что распространенность этих рисков неизвестна в силу ограниченной статистической мощности опубликованных рандомизированных контролируемых исследований. [61] При проведении систематического обзора с метаанализом рассматривались 27 исследований с участием 1731 младенцев, подвергавшихся антенатальному воздействию индометацина. Антенатальное применение индометацина вызывало повышение риска тяжелого кровоизлияния в желудочки головного мозга (от III до IV степени на основании критерия Папила; ОР: 1,29; 95% ДИ: 1,06 - 1,56), некротизирующего энтероколита (ОР: 1,36; 95% ДИ: 1,08 - 1,71) и перивентрикулярной лейкомаляции (ОР: 1,59; 95% ДИ: 1,17 - 2,17). [62] При метаанализе и проведении анализа токолитической терапии была выявлена проблема преждевременного закрытия артериального протока после 32 недель беременности и некротизирующего энтероколита и КЖГМ до 30 недель. [63]

5. Воздействие токолитиков на организм матери

5.1. β2-Агонисты

β2-Адренергические рецепторы широко распространены во внематочных тканях, особенно сердечно-сосудистой системы. Стимуляция данных рецепторов вызывает расширение периферических сосудов, снижение сопротивления периферических сосудов и рефлекторную тахикардию, компенсирующую системную гипотензию и вызывающую такие симптомы, как тахикардию, головную боль, ощущение сердцебиения, потливость, тремор и одышку. Частота обычных нежелательных явлений, вызываемых β-агонистами в сравнении с плацебо, приведена в Таблице 2. Соответственно, вероятность прерывания терапии была гораздо выше среди женщин, получающих β-агонисты (пять испытаний, 1081 женщин; ОР: 11,38; 95% ДИ: 5,21 - 24,86). [30] Также отмечался риск аритмий, стенокардии и ишемии миокарда у предрасположенных к ним женщин. [9] За счет влияния на процессы метаболизма и сердечно-сосудистую систему, также с помощью множественных патофизиологических факторов β2-агонисты способны вызывать угрожающий жизни отек легких. Нормальные физиологические механизмы адаптации при беременности могут приводить к увеличению объема плазмы крови и перегрузке ятрогенными жидкостями, а использование небольших объемов гиперосмотических жидкостей может повлечь за собой отек легких. Задержка натрия и воды может вызывать физиологические лекарственно-обусловленные изменения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. [12] Хотя поступало множество сообщений об отеке легких у женщин, получавших β2-агонисты, их инцидентность колеблется от 0,01% до 9 %, [11,64] а реальные цифры составляют около 0,5%. [12]

5.1.1. Влияние на сердечно-сосудистую систему

Тахикардия, вызванная терапией β2-агонистами, часто приводит к очень коротким фазам сердечного цикла, когда времени недостаточно для наполнения левого желудочка в диастолу. Это провоцирует венозную легочную гиперемию, повышающую риск отека легких. Кроме того, во многих случаях СПВР, особенно на ранних сроках беременности и при инфекциях [65]и обусловленной ими проницаемости пораженных тканей, также имеется предрасположенность к отеку легких. Женщины с отеком легких, вызванным применением β2-агонистов, обычно отвечают на терапию, но было доложено о случаях материнской смертности, [66–69] и на одном этапе 5% акушеров США свидетельствовали о материнской смертности, связанной с применением β2-агонистов. [66]

5.1.2. Воздействие на метаболизм

β2-Агонисты являются диабетогенными и вызывают гипергликемию за счет глюконеогенеза и гликогенолиза, которые стимулируются глюкагоном, вырабатываемым поджелудочной железой. В ответ на это для контроля гипергликемии начинает вырабатываться инсулин, и женщинами, страдающим диабетом, требуется инсулинотерапия для лечения кетоацидоза[67–70]. β2-агонисты также вызывают реактивную гипокалиемию[71–73], сопровождающую гипергликемию и вызванную инсулино-обусловленным поступлением калия внутрь клеток[74–76]. Также докладывалось о возобновлении симптомов гиперкалиемии после отмены тербуталина[77] или ритодрина[78,79]. Гипокалиемия вызывает аритмию, которая повышает риск отек легких. [12,72–74]

Таблица 2. Частота распространенности обычных нежелательных явлений, вызываемых β2-агонистами в сравнении с плацебо.

Симптом	β2-Агонисты	Плацебо
Ощущение сердцебиения	38%	4%
Тремор	39%	4%
Тошнота или рвота	21%	12%
Головная боль	19%	5%
Боль в груди	10%	1%
Диспноэ	14%	3%

Данные взяты из источника [30].
Таблица 3. Побочное действие атозибана в сравнении с плацебо.[82]

Симптом	Атозибан	Плацебо
Тошнота	11%	5%
Рвота	3%	4%
Головная боль	5%	7%
Боль в груди	1%	4%
Диспноэ	0,4%	3%

5.2. Антагонисты рецепторов вазопрессина/окситоцина

Атозибан обладает побочными действиями на организм плода и матери, а также новорожденных, сопоставимыми с плацебо (Таблица 3). Единственным статистически значимым нежелательным явлением при применении атозибана была тошнота, в основном при его введении в виде болюсных инъекций. При применении атозибана проявлялась всего одна десятая часть всех сердечно-сосудистых побочных действий β2-агонистов (81% в сравнении с 8%), а применение β2-агонистов характеризовалось 15-кратным повышением риска (15% в сравнении с 1%) необходимости прекращения терапии из-за непереносимых побочных действий. [47] Атозибан обладает гораздо большей аффинностью к рецепторам вазопрессина (V1a, V1b и V2), чем к другим ОТ рецепторам, но производится как антагонист ОТ рецепторов в силу специфичности к рецепторам матки. Несмотря на воздействие на вазопрессин, об опасности осложнений для матери к настоящему времени не докладывалось, как и о значимых осложнениях со стороны почек, сердечно-сосудистой или нервной системы. В отличие от β2-агонистов атозибан не противопоказан при диабете или заболеваниях сердца. Теоретически, ОТ антагонизм в тканях, содержащих рецепторы к ОТ, может подавлять образование молока или послеродовые сокращения матки, но короткий период полувыведения и легко обратимое действие атозибана снижают значимость подобных рисков. [80] Было доложено об одном случае отека легких матери при применении атозибана, но отек не был кардиогенным, и скорее всего был связан с использованием микронизированного прогестерона в качестве токолитика. Одним из вспомогательных веществ микронизированного прогестерона является арахисовое масло, и если пациент страдает аллергией на него, применение препарата может привести к необычному исходу.[81]

5.3. Новая информация по безопасности антагонистов рецепторов ОТ

Ретозибан, специфический высоко аффинный антагонист к рецепторам ОТ, разрабатывается для подавления сокращений матки при СПВР. При проведении фазы II рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования обоснованности концепции, целью которого является подтверждение эффективности и безопасности внутривенного применения ретозибана у женщин со СПВР на сроке от 30 до 35 недель полных беременности, нежелательные явления у матери, плода и новорожденных в группах ретозибана и плацебо были сопоставимы. [43]

5.4 Блокаторы кальциевых каналов

Нифедипин является антигипертензивными препаратом, вызывающим вазодилатацию за счет воздействия на гладкую мускулатуру стенки сосудов. [83]Соотношение сосудистых и сердечных явлений при применении нифедипина составляет около 10 : 1. Так как действие нифедипина на сосуды вызывает их расширение, он оказывает на сердце отрицательное хронотропное и миотропное действие, что предрасполагает к кардиодепрессии. [84] У клинически здоровых лиц вызванная нифедипином вазодилатация ведет к стимуляции барорецепторов каротидных артерий и повышение симпатического тонуса каротидного синуса дуги аорты, что компенсирует кардиодепрессию. При инфекции/воспалении при уже максимальной вазодилатации и добавлении нифедипина стимуляция барорецепторов, повышение симпатического тонуса и компенсация со стороны сердца могут не произойти, что приведет к кардиодепрессии. При сопутствующем заболевании сердца, например, легочной гипертензии или кардиомиопатии, и добавлении нифедипина гипотензия, отрицательное хронотропное и ионотропное действие могут также вызывать кардиодепрессию за счет снижения объемной скорости кровотока сердца. При проведении недавнего исследования циркуляция крови плода и плацента оценивались с использованием Допплеровского ультразвукового исследования перед применением нифедипина, а также спустя 24 и 48 часов. Пероральное применение нифедипина не оказывало серьезного воздействия на кровоток матки или плода. Авторы пришли к выводу, что поскольку другими авторами наблюдались значительные изменения, требуются дальнейшие исследования для подтверждения оптимальной дозы нифедипина и его воздействия на гемодинамику [85],[86].
При проведении ретроспективного исследования токолитическое действие нифедипина исследовалось у 138 женщин, не страдающих гипертензией. Через период 8 часов среднее систолическое давление (р < 0,001) и среднее диастолическое давление (р < 0,01) снизилось на 5 мм рт. ст., а частота сердечных сокращений повысилась на 4 уд./мин. (р < 0,001). Авторы пришли к выводу, что токолитическое действие нифедипина было связано с изменениями гемодинамики у не страдающих гипертензией женщин. [37]
Соответственно, нифедипин противопоказан женщинам с заболеваниями сердца, и должен использоваться с предосторожностью при диабете или многоплодной беременности в силу риска развития отека легких. [30] Было доложено о том, что нифедипин вызывает отек легких [87,88] у матери, инфаркт миокарда[89,90] , гипоксию,[91] и фибрилляцию предсердий[92]. Так как нифедипин не зарегистрирован для применения при СПВР или других показаний при беременности, о многих случаях ошибочного применения токолиза нифедипином (использованного вне зарегистрированных показаний), вызвавшего тяжелую гипотензию у матери без последующих случаев заболеваемости или смертности, доложено не было. [93] При систематическом обзоре 269 сообщений по теме о нежелательных явлениях у матери и плода, связанных с применением БКК при беременности, их частота варьировалась в зависимости от общей дозы и дизайна исследования. Нежелательные явления чаще встречались у женщин, получавших > 60 мг нифедипина в сутки (отношение шансов [ОШ]: 3,78; 95% ДИ: 1,27 - 11,2; р = 0,017]), а также в сообщениях по данным серии сравнений контролируемых исследований (ОШ: 2,45; 95% ДИ: 1,17 - 5,15; р = 0,018). [86]
Мы смогли найти только одно исследование БКК в сравнении с плацебо. [94] Это исследование невысокого качества, с небольшой выборкой, где заключения расходились с предоставленными данными. Обзор нежелательных явлений был приведен для женщин, получавших БКК, в сравнении с женщинами, получавшими плацебо. Тем не менее в заключении статьи в Бангладешском журнале акушерства и гинекологии авторы указали, что «Нифедипин является хорошо переносимыми токолитиком с небольшим количеством побочных действий». [94]
При сравнении с другими токолитиками (главным образом, ритодрином), БКК (в основном, нифедипин) характеризуются меньшим числом нежелательных явлений (ОР: 0,32; 95% ДИ: 0,24 - 0,41) и меньшей необходимостью прерывания терапии из-за нежелательных явлений (ОР: 0,14; 95% ДИ: 0,05 - 0,36).

5.5 Ингибиторы простагландинсинтетазы

ИПСИ вызывают тошноту, рвоту, гастроэзофагеальный рефлюкс и гастрит. Отмечались случаи дисфункции тромбоцитов, но клинически значимыми они были только у пациентов с сопутствующими нарушениями свертывающей системы крови. [28]

5.6 Сравнение нежелательных явлений различных групп токолитиков

При проведении проспективного когортного исследования с участием 1920 женщин из 28 больниц Нидерландов и Бельгии инцидентность серьезных осложнений у матери после применения различных токолитиков при лечении СПВР в условиях обычной клинической практики оценивалась по отдельности. Из 1920 женщин, получавших токолитики, 1327 получили один курс терапии (69,1%), 282 - последовательные курсы (14,7%) и 311 - комбинированные курсы (16,2%). У четырнадцати женщин развились серьезные побочные действия, требовавшие прекращения терапии, общая инцидентность составила 0,7%. Четыре явления рассматривались как возможно, семь - как вероятно и три - как точно связанные с применением токолитиков.[95] У шести женщин развилось диспноэ, у четырех - гипотензия, у двоих - отек легких, у одной - сердечная недостаточность и гипоксия. В трех случаях отмечалось наличие причинно-следственной связи с применением токолитиков, во всех случаях гипотензия была вызвана применением нифедипина. Четыре из 14 случаев отмечались при беременностях близнецами. При монотерапии токолитиками серьезные нежелательные реакции развивались в 3/175 (1,7%) случаях у женщин, получавших β2-агонисты, и 5/542 (0,9%) случаях у женщин, получавших нифедипин. ОР нежелательных явлений при применении β2-агонистов, нифедипина и атозибана составляло 3,8 (95% ДИ: 1,6 - 9,2), 1,7 (95% ДИ: 0,8 - 4,8) и 0,07 (95% ДИ: 0,01 - 0,4) соответственно. В сравнении с атозибаном ОР нежелательных лекарственных реакций при монотерапии β2-агонистами составило 22,0 (95% ДИ: 3,6 - 138,) а при монотерапии антагонистами кальция – 12 (95% ДИ: 1,9 - 69). Применение нескольких токолитиков привело к пяти серьезным нежелательным лекарственным реакциями (1,6%). Авторы пришли к выводу, что применения β2-агонистов или нескольких токолитиков связано с повышением числа серьезных нежелательных лекарственных реакций. Индометацин и атозибан были единственными препаратами, не вызывавшими серьезных нежелательных лекарственных реакций. [95]
При проведении рандомизированного сравнительного исследования нифедипина в сравнении с прогестероном при поддержании токолиза при остановке преждевременных родов эффективность и безопасность нифедипина (20 мг три раза в стуки) и прогестерона (400 мг в сутки) были сопоставимы. Применение нифедипина было в значительной мере связано с развитием побочных действий, и авторы пришли к выводу, что по сравнению с нифедипином прогестерон значительно лучше продлевает беременность у женщин с остановленными ПВР, с лучшим исходом для новорожденного и меньшим числом нежелательных явлений. [38] При проведении ретроспективного исследования типа «случай-контроль» оценивалось влияние сульфата магния и нифедипина на риск развития отека легких. Применение сульфата магния было напрямую связано с развитием отека легких, независимо от того, в качестве токолитического препарата или для профилактики судорог он использовался. [39]

5.6.1. Атозибан в сравнении с нифедипином

В Западной Европе нифедипин и атозибан являются препаратами первого выбора. Атозибан не зарегистрирован для применения в США и Австралии. При сравнении этих препаратов US FDA было проведено многоцентровое исследование[48] , которое выявило повышенную неонатальную смертность в группе плацебо. Тем не менее, при проведении многоцентрового исследования в США, в отличие от последующих исследований [47], при рандомизации не проводилась стратификация по срокам беременности, а средний срок беременности был более ранним в группе атозибана. Также в два раза большее число женщин (10% в сравнении с 5%) в группе атозибана было включено в исследование до 26 полной недели беременности. Исследование было рандомизированным плацебо-контролируемым, с резервной терапией токолитиками. Другой причиной служило то, что истекал срок регистрации Трактоцил® («Ферринг Фармасьютиказ», Сен-Прё, Швейцария; атозибан), а компания решила не продлять регистрацию в США. С того времени доказательная база атозибана стала более устойчивой, чем у многих других токолитиков, и без сомнений, атозибан обладает наилучшим профилем безопасности из всех токолитиков. Нифедипин продолжает широко использоваться в силу своей дешевизны и вводится перорально, хотя его доказательная база менее устойчива, чем у атозибана. Качественных плацебо-контролируемых исследований не проводилось,[30] а все исследования отличались малой выборкой, что вело к потенциальным статистическим ошибкам. [14] Многие исследования были немаскированными, без анализа терапии, проводились на поздних сроках беременности без рандомизации. Нифедипин часто применялся как препарат второго выбора. Так как исследования не отличались должной статистической мощностью, свидетельства безопасности и эффективности основываются на результатах метаанализа.
Из четырех исследований, процитированных в систематическом обзоре Кохрановской базы БКК[96], три продемонстрировали превосходство нифедипина, одно исследование продемонстрировало 60% пользу и было опубликовано одним из соавторов данного обзора, что не рекомендуется Кохрановским центром. Нежелательные явления для матери и плода, связанные с применением БКК, различаются в зависимости от общей дозы нифедипина и дизайна исследования. [86] Оригинальный Кохрановский обзор антагонистов рецепторов ОТ [97] (а именно атозибана) был широко раскритикован ведущими специалистами, имеющими опыт применения данного препарата, во время обратной связи. Они были убеждены, что обзор, наряду с прочим, может содержать непреднамеренные статистические ошибки в пользу БКК, и что анализ был «дефектным» и «не соответствовал высоким стандартам Кохрановских обзоров». Обзор был недавно обновлен[98] , но той же группой авторов, повторивших те же самые ошибки, которые критиковались в изначальном обзоре. [14]

5.6.2. Испытание APOSTEL III

Результаты исследования «Оценка перинатальных исходов после применения специфических токолитиков при ранних родах» (APOSTEL III ) были недавно доложены. [99] Это было сравнительное исследование нифедипина и атозибана при лечении преждевременных родов. Исследование было национальным, многоцентровым рандомизированным контролируемым. Женщины с угрозой преждевременных родов на сроке от 25 до 34 недель беременности с положительным результатом теста на фибронектин плода или разрывом околоплодных оболочек были рандомно распределены в группу терапии нифедипином или атозибаном. Первичный исход оценивался при комплексной оценке смертности и заболеваемости новорожденных. Вторичные исходы оценивали по времени, прошедшему до родов, сроку беременности при родах, дней применения дыхательной поддержки аппаратом ИВЛ, длительности пребывания в ОИТН, наличию судорог, апноэ, асфиксии, диагностированного менингита, пневмоторакса и нежелательных явлений у матери. Экономическая оценка терапии также проводилась. Исследование предоставляет свидетельства оптимального применения токолитиков (при сравнении нифедипина и атозибана) при лечении угрожающих жизни преждевременных родов. Первичный исход был оценен для 248 женщин и 297 детей в группе нифедипина и 255 женщин и 294 детей в группе атозибана. Первичный и вторичный исходы были сопоставимы в обеих группах, и авторы пришли к выводу, что у женщин с преждевременными угрожающими жизни родами нифедипин и атозибан обладают аналогичной частотой нежелательных явлений для новорожденного, но также отмечалось незначительное, но возможно клинически значимое повышение смертности в группе нифедипина, что вызвало вопросы по его безопасности и потребовало проведения дальнейшего анализа. [42]

6. Выводы

Идеального токолитика, эффективного на 100% и без побочных действий, не существует. Ни один из используемых в настоящее время токолитиков не был разработан специально для лечения преждевременных родов. Даже атозибан, наиболее специфичный к рецепторам матки препарат, был изначально разработан для лечения дисменореи. Соответственно, большая часть токолитиков обладает полиорганными побочными действиями, некоторые в большей степени, чем остальные. В сравнении с плацебо, β2-агонисты, нифедипин, ИПСИ и атозибан более эффективны при подавлении сокращений матки и продления времени до родов и, таким образом, срока беременности. [82] β2-Агонисты относительно безопасны для плода, но характеризуются редкими и потенциально серьезными нежелательными явлениями у матери. Напротив, ИПСИ обладают потенциально серьезными нежелательными явлениями для плода, но легкими желудочно-кишечными побочными действиями у матери. Применение нифедипина как токолитика увеличивается по мере уменьшения применения β2-агонистов, что вызывает повышение частоты недавно выявленных проблем безопасности матери и плода. Атозибан обладает нежелательными явлениями уровня плацебо, а комбинированное применение токолитиков не рекомендуется. Выбор препарата первого выбора должен быть сбалансирован в отношении эффективности, безопасности и стоимости терапии. Эффективность и стоимость не являются темами данного обзора, но тесно взаимосвязаны, и потому будут вкратце упомянуты. У сульфата магния и доноров оксида азота, таких как глицерилтринитрат, соотношение эффективности и безопасности отражает их неприменимость в качестве токолитиков. Так или иначе, сульфат магния все еще используется в странах мира, в частности, в США. Для рассмотрения остаются β2-агонисты, нифедипин, ИПСИ и атозибан. После публикации обзора Исследователей преждевременных родов Канады (1992 год)[10] и призывов к проведению повторной оценки применения β2-агонистов в США,[11их использование в странах мира стало уменьшаться. β2-Агонисты и ИПСИ, главным образом за счет их профиля безопасности, все еще используют как токолитики, но в основном как препараты второго выбора, а выбор препарата первого выбора происходит между нифедипином и атозибаном. Другие антагонисты рецепторов ОТ продолжают разрабатываться, но пока недоступны на рынке.

7. Экспертное мнение

7.1 Слабость исследовательской базы к настоящему моменту

До проведения международного сравнительного исследования атозибана и β2-агонистов [47] качество исследований токолитиков было невысоким. Так как 50% ПВР происходит после 35 полных недель беременности, это было простой целью при наборе участниц исследования, но в них также входило много женщин на более ранних сроках беременности. В отличие от международного сравнительного исследования атозибана и β2-агонистов, критериями включения в ранних исследованиях токолитиков являлись только роды, а не измерения изменений шейки матки, такие как расширение/длина или баллы шкалы Бишопа. Так как 50% беременных женщин и 30% акушеров неверно ставят диагноз СПВР на основании наличия родовой деятельности, это означает, что у многих женщин, включенных в исследования, не было истинных СПВР. Все исследования токолитиков использовали ПВР как параметр исхода, хотя это является косвенным параметром при оценке исхода для новорожденного.

7.2 Комментарии по исследованию APOSTEL

Кан и соавторы продемонстрировали, что безопасность нифедипина сомнительна при применении дозы > 60 мг/24 ч. [86] По данным протокола, при проведении исследования APOSTEL могли применяться дозы нифедипина 80 - 100 мг/24 часа. Это могло служить причиной неожиданно высокой смертности (5,4% в сравнении с 2,4%), указанной в результатах. Исследование необычно, если не уникально, за счет использования исхода родов, а не непосредственно ПВР, в качестве переменной первичного результата, и это должно быть использовано в будущих исследованиях токолитиков. Вторичными результатами были исходы для матери и новорожденного. Исходами для матери были смертность и необходимость прекращения применения исследуемого препарата. Являясь обязательным параметром, материнская смертность является простой мерой измерения. Наиболее частой причиной прекращения терапии было прогрессирование родов, а не нежелательные явления. Более эффективным было бы составление перечня нежелательных явлений у матери, например таких, как приводят де Хейс и соавторы (диспноэ, гипотензия, гипоксия, отек легких и сердечная недостаточность).[95] Результаты исследования APOSTEL являются неожиданными и противоречащими результатам де Хейса и соавторов, что может быть вызвано тем, что специфические нежелательные явления не рассматривались. Вес при рождении и срок беременности были одинаковы в обеих группах, как и общий перинатальный исход, хотя в группе атозибана были более часты госпитализации в ОИТН (62% в сравнении с 52%). Это может быть следствием применения различных протоколов ведения новорожденных в разных ОИТН в 19 центрах, включенных в исследование.

7.3. Будущие исследования

Основной целью является разработка более безопасных и более эффективных токолитиков, улучшающих исход для новорожденных. Включение в исследования токолитиков должно проводиться со стратификацией по 34, 30 и 26 полным неделям беременности. Диагностика СПВР должна включать некоторые способы измерения шейки матки, а также сокращений матки, и, возможно, измерения длины шейки матки и/или фибронектина плода (количественный анализ/ качественный анализ). Переменными первичного результата должны служить исход для плода и матери, а не на категорийные переменные ПВР как таковые. В рамках исхода для новорожденных комплексный исход должен заменен на несколько подтипов переменных исходов. Хотя вероятный размер выборки будущих исследований токолитиков не сможет точно продемонстрировать разницу процентного соотношения респираторного дистресс-синдрома (РДС), если РДС делится на легкий (применяется только кислородная камера), средней тяжести (требуется постоянное положительное воздушное давление) и тяжелый (перемежающаяся вентиляция с положительным давлением), разница между малыми числами может быть показательной. Это может касаться и других исходов для новорожденных, для оценки которых могут быть привлечены неонатологи (Таблица 4), что также является необходимым при проведении будущих исследований и длительного периода продленного наблюдения.

7.4 Лицензирование

В различных регионах мира β2-агонисты и атозибан зарегистрированы для применения в качестве токолитиков, но не зарегистрированы нифедипин и ИПСИ. Регистрация не является основной проблемой, так как установлено, что 75% препаратов при беременности и 90% препаратов для новорожденных применяются вне зарегистрированных показаний. Это происходит не по причине наличия противопоказаний. Чаще всего это связано с отсутствием исследований, демонстрирующих, что применение препарата безопасно и эффективно в данных условиях. Тем не менее, с учащением медицинских тяжб, акцентом на доказательной медицине и внимательным изучением пунктов письменного согласия, клиницисты могут быть вынуждены предупреждать пациентов об ограничениях регистрации того или иного препарата.

7.5 Рассмотрение стоимости

При рассмотрении стоимости и безопасности должны быть заданы два вопроса: (i) насколько дорогостоящим будет препарат, до того как покупатели готовы пожертвовать его безопасностью, и (ii) насколько безопасным должен быть препарат, чтобы его стоимость не представляла собой проблему. Кроме того, если препарат А в 10 раз дороже препарата В, а препарат В крайне дешев, то 10-краткая стоимость препарата В все еще будет достаточно незначительной, особенно в сравнении со стоимостью других препаратов, например, применяемых при онкологии, кардиологических заболеваниях и в психиатрии, а также по сравнению с общими затратами в случае ПВР (см. Раздел 1). Помимо медико-юридических последствий, при использовании более безопасных токолитиков сокращение акушерского времени уменьшает необходимость медицинского наблюдения. Это тоже должно учитываться при оценке стоимости лечения. Два недавних исследования по оценке стоимости терапии в Германии и Италии продемонстрировали, что благодаря превосходному профилю безопасности атозибан позволяет снизить затраты больницы, плательщика и соблюсти общие интересы по сравнению с β2-агонистами при лечении СПВР.[40,41]

Таблица 4. Параметры долгосрочных и краткосрочных исходов для новорожденных.

Краткосрочные (легкой, средней степени тяжести, тяжелые) РДС/СГМ Гипербилирубинемия НЭК НАП Инфекция ВЖКИ Долгосрочные (легкой, средней степени тяжести, тяжелые) Ретролентальная фиброплазия Глухота Нарушения поведения и нервной деятельности Перивентрикулярная лейкомаляция Бронхолегочная гиперплазия Детский церебральный паралич

РДС: респираторный дистресс-синдром; СГМ: синдром гиалиновых мембран; НЭК: некротизирующий энтероколит; НАП: незаращение артериального протока; ВЖКИ: внутрижелудочковое кровотечение.

Уведомление

Р.Ф.Л. принял полномочия и совместно с Я.С.Й. предложил общую схему рукописи и предоставил руководство по стратегии исследования. К.Д.Л. проводил исследования, поиск данных, составление доказательной базы и предоставил первый черновик данной рукописи. Р.Ф.Л. написал раздел «Экспертное мнение», и все три соавтора участвовали в составлении последующих черновиков и окончательной версии.

Декларация об экономических интересах

В прошлом Р.Ф. Лемонт был консультантом и проводил лекции на конференциях, организованных или проходивших при поддержке «Глаксо-Смит-Кляйн», «Санофи-Синтелабо» и «Ферринг Фармасьютиказ» по теме ПВР и, в частности, применения токолитиков. В настоящее время Р.Ф. Лемонт является членом Независимого комитета по учету и сбору информации по лекарственным средствам, ответственным за проведение контролируемых рандомизированных исследований токолитиков. В настоящее время Я.С. Йоргенсен является советником и лектором на конференциях, проводимых «Ферринг Фармасьютиказ». Авторы не являются членами иных организаций и не вступали в финансовое сотрудничество с какой-либо другой организацией, а также не имеют финансового интереса или финансовых конфликтов с предметом изучения или материалами, приведенными в рукописи, помимо раскрытых.

Список литературы

Статьи, представляющие особый интерес, помечены следующим образом:
• представляющие интерес
•• представляющие исключительный интерес 1. March of Dimes F. March of dimes white paper on preterm birth: the global and regional toll; 2009 [updated 2009 Dec 16]. Available from: https://marchofdimes.com/files/66423_MOD-Complete.pdf? src=mod.com.
2. Fellman V, Hellstrom-Westas L, Norman M, et al. One-year survival of extremely preterm infants after active perinatal care in Sweden. JAMA. 2009;301(21):2225–2233.
3. Costeloe K, Hennessy E, Gibson AT, et al. The EPICure study: outcomes to discharge from hospital for infants born at the threshold of viability. Pediatrics. 2000;106(4):659–671.
4. Institute of M. Preterm birth: causes, consequences, and prevention; 2006 [updated 2009 Dec 16]. Available from: http://www.marchofdimes.com/prematurity/index_about_10734.asp
5. Petrou S, Abangma G, Johnson S, et al. Costs and health utilities associated with extremely preterm birth: evidence from the EPICure study. ValueHealth. 2009;12(8):1124–1134. doi:10.1111/ j.1524-4733.2009.00580.x
6. Kam KY, Lamont RF. Developments in the pharmacotherapeutic management of spontaneous preterm labor. Expert Opin Pharmacother. 2008;9(7):1153–1168.
7. Finnstrom O, Olausson PO, Sedin G, et al. The Swedish national prospective study on extremely low birthweight (ELBW) infants. Incidence, mortality, morbidity and survival in relation to level of care. Acta Paediatr. 1997;86(5):503–511.
8. Spellacy WN, Cruz AC, Birk SA, et al. Treatment of premature labor with ritodrine: a randomized controlled study. Obstet Gynecol. 1979;54(2):220–223.
9. Besinger RE, Iannuci T. Tocolytic therapy. In: Elder MG, Romero R, Lamont RF, editors. Preterm labor. New York: Churchill Livingstone; 1997. p. 243–297.
10. Treatment of preterm labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine. The Canadian Preterm Labor Investigators Group. N Engl J Med. 1992;327(5):308–312.
11. Leveno KJ, Cunningham FG. Beta-adrenergic agonists for preterm labor. N Engl J Med. 1992;327(5):349–351.
12. Lamont RF. The pathophysiology of pulmonary oedema with the use of beta-agonists. BJOG. 2000;107(4):439–444. • Discusses the mechanisms of pulmonary edema with the use
of β2-agonists.
13. Tocolytic drugs for women in preterm labour. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2002.
14. Lyndrup J, Lamont RF. The choice of a tocolytic for the treatment of preterm labor: a critical evaluation of nifedipine versus atosiban. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(6):843–853.
• Highly critical commentary on the Cochrane reviews on CCBs and oxytocin receptor antagonists.
15. Lamont RF. The development and introduction of anti-oxytocic tocolytics. BJOG. 2003;110(Suppl 20):108–112.
16. Boos J. Off label use – label off use? Ann Oncol. 2003;14(1):1–5.
17. Grimes DA, Nanda K. Magnesium sulfate tocolysis: time to quit. Obstet Gynecol. 2006;108(4):986–989.
18. Crowther CA, Hiller JE, Doyle LW. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Sys Rev. 2002;(4):CD001060.
19. Mittendorf R, Covert R, Boman J, et al. Is tocolytic magnesium sulphate associated with increased total paediatric mortality?. Lancet. 1997;350(9090):1517–1518.
20. Mittendorf R, Covert R, Elin R, et al. Umbilical cord serum ionized magnesium level and total pediatric mortality. Obstet Gynecol. 2001;98(1):75–78.
21. Mittendorf R, Dambrosia J, Dammann O, et al. Association between maternal serum ionized magnesium levels at delivery and neonatal intraventricular hemorrhage. J Pediatr. 2002;140(5):540–546.
22. Doyle LW, Crowther CA, Middleton P, et al. Magnesium sulphate for women at risk of preterm birth for neuroprotection of the fetus. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(1):CD004661.
23. Bain ES, Middleton PF, Crowther CA. Maternal adverse effects of different antenatal magnesium sulphate regimens for improving maternal and infant outcomes: a systematic review. BMC Pregnancy Childbirth. 2013;13:195.
24. Wilson MS, Ingersoll M, Meschter E, et al. Evaluating the side effects of treatment for preterm labor in a center that uses “high-dose” magnesium sulfate. Am J Perinatol. 2014;31(8):711–716.
25. Duckitt K, Thornton S, O’Donovan OP, et al. Nitric oxide donors for treating preterm labour. Cochrane Database Syst Rev. 2014;5: CD002860.
26. Lees CC, Lojacono A, Thompson C, et al. Glyceryl trinitrate and ritodrine in tocolysis: an international multicenter randomized study. GTN Preterm Labour Investigation Group. Obstet Gynecol. 1999;94(3):403–408.
27. Lamont RFKK. Atosiban as a tocolytic for the treatment of spontaneous preterm labour. Expert Rev Obstet Gynecol. 2008;3(2):163–174. 28. Institution is American College of Obstetricians and Gynaecologists (ACOG). ACOG practice bulletin no. 127: management of preterm labor. Obstet Gynecol. 2012;119(6):1308–1317.
29. Tocolytic agents for threatened preterm labour before 34 weeks gestation; 2011. Available from: http://www0.health.nsw.gov.au/policies/pd/2011/PD2011_025.html
30. Tocolysis for women in preterm labour. RCOG Green–top Guideline No 1b. 2011.
31. Di Renzo GC, Roura LC, Facchinetti F, et al. Guidelines for the management of spontaneous preterm labor: identification of EXPERT OPINION ON DRUG SAFETY 9 Downloaded by [Reprints Desk Inc] at 04:56 28 July 2016 spontaneous preterm labor, diagnosis of preterm premature rupture of membranes, and preventive tools for preterm birth. J Mater- Fetal Neonatal Med. 2011;24(5):659–667. • European guidelines for the management of spontaneous preterm labor.
32. Flenady V, Wojcieszek AM, Papatsonis DN, et al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour and birth. Cochrane Database Sys Rev. 2014;6:CD002255.
33. Neilson JP, West HM, Dowswell T. Betamimetics for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Sys Rev. 2014;2:CD004352.
34. Conde-Agudelo A, Romero R, Kusanovic JP. Nifedipine in the management of preterm labor: a systematic review and metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(2):134e1–20.
35. Haas DM, Caldwell DM, Kirkpatrick P, et al. Tocolytic therapy for preterm delivery: systematic review and network meta-analysis. BMJ (Clinical Research Ed). 2012;345:e6226.
36. Yaju Y, Nakayama T. Effectiveness and safety of ritodrine hydrochloride for the treatment of preterm labour: a systematic review. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2006;15(11):813–822.
37. Yamasato K, Burlingame J, Kaneshiro B. Hemodynamic effects of nifedipine tocolysis. J Obstet Gynaecol Res. 2015;41(1):17–22.
38. Kamat S, Veena P, Rani R. Comparison of nifedipine and progesterone for maintenance tocolysis after arrested preterm labour. JObstet Gynaecol. 2014;34(4):322–325.
39. Xiao C, Gangal M, Abenhaim HA. Effect of magnesium sulfate and nifedipine on the risk of developing pulmonary edema in preterm births. J Perinat Med. 2014;42(5):585–589.
40. Wex J, Abou-Setta AM, Clerici G, et al. Atosiban versus betamimetics in the treatment of preterm labour in Italy: clinical and economic importance of side-effects. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;157(2):128–135.
41. Wex J, Connolly M, Rath W. Atosiban versus betamimetics in the treatment of preterm labour in Germany: an economic evaluation. BMC Pregnancy Childbirth. 2009;9:23.
42. Mol BWJ, Oudijk MA. Nifedipine versus atosiban for tocolysis in preterm labour (assessment of perinatal outcome after specific tocolysis in early labour: APOSTEL III-trial). J Paediatr Child Health. 2015;51(35):1034–4810.
43. Thornton S, Miller H, Valenzuela G, et al. Treatment of spontaneous preterm labour with retosiban: a phase 2 proof-of-concept study. Br J Clin Pharmacol. 2015;80(4):740–749.
44. Gokay Z, Ozcan T, Copel JA. Changes in fetal hemodynamics with ritodrine tocolysis. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;18(1):44–46.
45. Gemelli M, De Luca F, Manganaro R, et al. Transient electrocardiographic changes suggesting myocardial ischaemia in newborn infants following tocolysis with beta-sympathomimetics. Eur J Pediatr. 1990;149(10):730–733.
46. Kurtoglu S, Akcakus M, Keskin M, et al. Severe hyperinsulinaemic hypoglycaemia in a baby born to a mother taking oral ritodrine therapy for preterm labour. Horm Res. 2005;64(2):61–63.
47. Effectiveness and safety of the oxytocin antagonist atosiban versus beta-adrenergic agonists in the treatment of preterm labour. The Worldwide Atosiban versus Beta-agonists Study Group. BJOG. 2001;108(2):133–142. •• The largest tocolytic study ever conducted which compares atosiban with three different β2-agonists.
48. Romero R, Sibai BM, Sanchez-Ramos L, et al. An oxytocin receptor antagonist (atosiban) in the treatment of preterm labor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial with tocolytic rescue. Am J Obstet Gynecol. 2000;182(5):1173–1183.
• This study demonstrated a higher mortality in the atosiban compared to the placebo (with tocolytic rescue therapy) group but randomization was not stratified at lower gestations. Accordingly, the excess of neonatal deaths in the atosiban group was probably due to greater numbers at earlier gestations in more advanced labor in this group compared to placebo with tocolytic rescue therapy.
49. Ervin MG, Ross MG, Leake RD, et al. V1- and V2-receptor contributions to ovine fetal renal and cardiovascular responses to vasopressin. Am J Physiol. 1992;262(4 Pt 2):R636–43.
50. Greig PC, Massmann GA, Demarest KT, et al. Maternal and fetal cardiovascular effects and placental transfer of the oxytocin antagonist atosiban in late-gestation pregnant sheep. Am J Obstet Gynecol. 1993;169(4):897–902.
51. van Veen AJ, Pelinck MJ, van Pampus MG, et al. Severe hypotension and fetal death due to tocolysis with nifedipine. Bjog. 2005;112 (4):509–510.
52. Johnson KA, Mason GC. Severe hypotension and fetal death due to tocolysis with nifedipine. Bjog. 2005;112(11):1583.
53. Kandysamy V, Thomson AJ. Severe hypotension and fetal death due to tocolysis with nifedipine. BJOG. 2005;112(11):1583–1584.
54. Impey L. Severe hypotension and fetal distress following sublingual administration of nifedipine to a patient with severe pregnancy induced hypertension at 33 weeks. Br J Obstet Gynaecol. 1993;100 (10):959–961.
55. Houtzager BA, Hogendoorn SM, Papatsonis DN, et al. Long-term follow up of children exposed in utero to nifedipine or ritodrine for the management of preterm labour. Bjog. 2006;113(3):324–331.
56. Mitchell BF, Olson DM. Prostaglandin endoperoxide H synthase inhibitors and other tocolytics in preterm labour. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004;70(2):167–187.
57. Sawdy RJ, Lye S, Fisk NM, et al. A double-blind randomized study of fetal side effects during and after the short-term maternal administration of indomethacin, sulindac, and nimesulide for the treatment of preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(4):1046– 1051.
58. Eronen M, Pesonen E, Kurki T, et al. Increased incidence of bronchopulmonary dysplasia after antenatal administration of indomethacin to prevent preterm labor. J Pediatr. 1994;124(5 Pt 1):782–788.
59. Norton ME, Merrill J, Cooper BA, et al. Neonatal complications after the administration of indomethacin for preterm labor. N Engl J Med. 1993;329(22):1602–1607.
60. Souter D, Harding J, McCowan L, et al. Antenatal indomethacin – adverse fetal effects confirmed. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 1998;38(1):11–16.
61. Loe SM, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Assessing the neonatal safety of indomethacin tocolysis: a systematic review with metaanalysis. Obstet Gynecol. 2005;106(1):173–179.
62. Hammers AL, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Antenatal exposure to indomethacin increases the risk of severe intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis, and periventricular leukomalacia: a systematic review with metaanalysis. Am J Obstet Gynecol. 2015;212(4):505e1–13.
63. Haas DM, Imperiale TF, Kirkpatrick PR, et al. Tocolytic therapy: a meta-analysis and decision analysis. Obstet Gynecol. 2009;113 (3):585–594.
64. Benedetti TJ. Treatment of preterm labor with the beta-adrenergic agonist ritodrine. N Engl J Med. 1992;327(24):1758, author reply 60.
65. Lamont RFFN. The role of infection in the pathogenesis of preterm labour. In: Studd JWW, editor. Progress in obstetrics and gynaecology. Vol. 10. London: Churchill Livingstone; 1993. p. 135–158.
66. Taslimi MM, Sibai BM, Amon E, et al. A national survey on preterm labor. Am J Obstet Gynecol. 1989;160(6):1352–1357, discussion 7-60.
67. Bernstein IM, Catalano PM. Ketoacidosis in pregnancy associated with the parenteral administration of terbutaline and betamethasone. A case report. J Reprod Med. 1990;35(8):818–820.
68. Halpren EW, Soifer NE, Haenel LC, et al. Ketoacidosis secondary to oral ritodrine use in a gestational diabetic patient: report of a case. J Am Osteopath Assoc. 1988;88(2):241–244.
69. Schilthuis MS, Aarnoudse JG. Fetal death associated with severe ritodrine induced ketoacidosis. Lancet. 1980;1(8178):1145.
70. Tibaldi JM, Lorber DL, Nerenberg A. Diabetic ketoacidosis and insulin resistance with subcutaneous terbutaline infusion: a case report. Am J Obstet Gynecol. 1990;163(2):509–510.
71. Braden GL, von Oeyen PT, Germain MJ, et al. Ritodrine- and terbutaline- induced hypokalemia in preterm labor: mechanisms and consequences. Kidney Int. 1997;51(6):1867–1875.
10 C. D. LAMONT ET AL. Downloaded by [Reprints Desk Inc] at 04:56 28 July 2016
72. Smith SR, Kendall MJ. Metabolic responses to beta 2 stimulants. J R Coll Physicians Lond. 1984;18(3):190–194.
73. Smith SK, Thompson D. The effect of intravenous salbutamol upon plasma and urinary potassium during premature labour. Br J Obstet Gynaecol. 1977;84(5):344–347.
74. Cano A, Tovar I, Parrilla JJ, et al. Metabolic disturbances during intravenous use of ritodrine: increased insulin levels and hypokalemia. Obstet Gynecol. 1985;65(3):356–360.
75. Hurlbert BJ, Edelman JD, David K. Serum potassium levels during and after terbutaline. Anesth Analg. 1981;60(10):723–725.
76. Moravec MA, Hurlbert BJ. Hypokalemia associated with terbutaline administration in obstetrical patients. Anesth Analg. 1980;59(12):917– 920.
77. Kuczkowski KM, Benumof JL. Rebound hyperkalemia after cessation of intravenous tocolytic therapy with terbutaline in the treatment of preterm labor: anesthetic implications. J Clin Anesth. 2003;15(5):357–358.
78. Kotani N, Kushikata T, Hashimoto H, et al. Rebound perioperative hyperkalemia in six patients after cessation of ritodrine for premature labor. Anesth Analg. 2001;93(3):709–711.
79. Valenzuela GJ, Sanchez-Ramos L, Romero R, et al. Maintenance treatment of preterm labor with the oxytocin antagonist atosiban. The Atosiban PTL-098 Study Group. Am J Obstet Gynecol. 2000;182 (5):1184–1190.
80. Lamont RFGP. Anti-oxytocic tocolytic agents. In: Sturdee DOK, Purdie D, Keane D, editor. The yearbook of obstetrics and gynaecology. London: RCOG Press; 2002. p. 130–140.
81. Lamont RF. Commentary: a case of non-cardiogenic lung edema in a woman treated with atosiban for preterm labor. J Perinat Med. 2008;36(5):458–459.
82. Gyetvai K, Hannah ME, Hodnett ED, et al. Tocolytics for preterm labor: a systematic review. Obstet Gynecol. 1999;94(5 Pt 2):869–877.
83. Economy KE, Abuhamad AZ. Calcium channel blockers as tocolytics. Semin Perinatol. 2001;25(5):264–271.
84. Scholz H. Pharmacological aspects of calcium channel blockers. Cardiovasc Drugs Therapy/Sponsored by Int Soc Cardiovasc Pharmacother. 1997;10(Suppl 3):869–872.
85. Grzesiak M, Ahmed RB, Wilczynski J. 48-hours administration of nifedipine in spontaneous preterm labor – Doppler blood flow assessment of placental and fetal circulation. Neuro Endocrinol Lett. 2013;34(7):687–692.
86. Khan K, Zamora J, Lamont RF, et al. Safety concerns for the use of calcium channel blockers in pregnancy for the treatment of spontaneous preterm labour and hypertension: a systematic review and meta-regression analysis. J Maternal-Fetal & Neonatal Med. 2010;23 (9):1030–1038. •• An important systematic review on the safety of CCBs demonstrating that adverse outcomes are related to total daily dose of nifedipine.
87. Bal L, Thierry S, Brocas E, et al. Pulmonary edema induced by calcium-channel blockade for tocolysis. Anesth Analg. 2004;99 (3):910–911, table of contents.
88. Vaast P, Dubreucq-Fossaert S, Houfflin-Debarge V, et al. Acute pulmonary oedema during nicardipine therapy for premature labour; report of five cases. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;113(1):98–99.
89. Oei SG, Oei SK, Brolmann HA. Myocardial infarction during nifedipine therapy for preterm labor. N Engl J Med. 1999;340(2):154.
90. Verhaert D, Van Acker R. Acute myocardial infarction during pregnancy. Acta Cardiol. 2004;59(3):331–339.
91. Hodges R, Barkehall-Thomas A, Tippett C. Maternal hypoxia associated with nifedipine for threatened preterm labour. BJOG. 2004;111(4):380–381.
92. Parasuraman R, Gandhi MM, Liversedge NH. Nifedipine tocolysis associated atrial fibrillation responds to DC cardioversion. BJOG. 2006;113(7):844–845.
93. Thornton J. The drugs we deserve. BJOG. 2003;110(11):969–970.
94. Are IBH. A prospective randomised trial of nifedipine versus placebo in preterm labour. Bangladesh J Obstetrics Gynecol. 2008;23 (2):61–64.
95. de Heus R, Mol BW, Erwich JJ, et al. Adverse drug reactions to tocolytic treatment for preterm labour: prospective cohort study. BMJ (Clinical Research Ed). 2009;338:b744.
96. King JF, Flenady VJ, Papatsonis DN, et al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Sys Rev. 2002;2: CD002255.
97. Papatsonis D, Flenady V, Cole S, et al. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Sys Rev. 2005;(3):CD004452.
98. Flenady V, Reinebrant HE, Liley HG, et al. Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour. Cochrane Database Sys Rev. 2014;6:CD004452.
99. van Vliet EO, Nijman TA, Schuit E, et al. Nifedipine versus atosiban for threatened preterm birth (APOSTEL III): a multicentre, randomized controlled trial. Lancet. 2016. doi:10.1016/S0140-6736(16) 00548-1. [Epub ahead of print]
• Исследование токолитиков, посвященное изучению исходов для новорожденных помимо исходов преждевременных родов.